IRGM在肾透明细胞癌中的表达和预后价值及其与肿瘤增殖和迁移的关系

Expression and prognostic value of IRGM in clear cell renal cell carcinoma and its correlation with tumor proliferation and migration

摘要

目的 探讨免疫相关GTP酶家族M(IRGM)在肾透明细胞癌（ccRCC）中的表达，并分析其与肿瘤增殖和迁移的关系。方法 使用癌症基因组图谱和基因表达综合数据库对IRGM的mRNA差异表达进行可视化分析。将ccRCC患者分为IRGM低表达组与IRGM高表达组，评估IRGM水平与临床病理特征的关系。使用Kaplan-Meier方法比较两组患者的存活率，采用Cox回归模型分析评估IRGM对ccRCC预后的影响，并构建预后列线图。此外，通过体外试验，包括实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）和Western blotting实验检测IRGM基因和蛋白相对表达量，使用CCK-8法和平板克隆试验评估细胞的增殖能力，划痕试验和Transwell法评估细胞的迁移能力。结果 与邻近正常组织相比，ccRCC肿瘤组织中IRGM的表达升高（P <0.05）,IRGM与肿瘤分级、分期有关联（P <0.05），与性别、年龄和N分期没有关联（P> 0.05）。IRGM高表达与ccRCC患者的总体生存期、疾病特异生存期和无进展间隔有关联（P <0.05）。qRT-PCR和Western blotting结果表明，两种细胞系IRGM基因和蛋白相对表达量比较，差异均有统计学意义（P <0.05）。敲低IRGM可抑制ccRCC细胞的克隆形成能力、增殖能力及迁移能力。结论 IRGM可能作为一种新的预后标志物，与ccRCC的肿瘤增殖和迁移能力密切相关，对于判断ccRCC的转移和预后具有重要的分子标记价值。

Abstract

Objective To investigate the expression of Immunity-related GTPase family M (IRGM) in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) and analyze its correlation with tumor proliferation and migration. Methods Using The Cancer Genome Atlas (TCGA) and Gene Expression Omnibus (GEO) databases, we performed visual analysis of IRGM mRNA differential expression. ccRCC patients were categorized into IRGM low- and high-expression groups to assess the correlation between IRGM levels and clinicopathological characteristics. The Kaplan-Meier method was used to compare survival rates, and COX regression analysis was conducted to evaluate the prognostic value of IRGM with construction of a prognostic nomogram. In vitro experiments included qRT-PCR and Western blotting for detecting IRGM expression, CCK-8 and colony formation assays for proliferation assessment, and scratch wound and Transwell assays for migration evaluation. Results Compared with adjacent normal tissues, IRGM expression was significantly elevated in ccRCC tissues (P < 0.05), showing significant correlations with tumor grade and stage (P < 0.05), but not with gender, age, or N stage (P > 0.05). High IRGM expression correlated with poorer overall survival, disease-specific survival, and progression-free interval (all P < 0.05). Both mRNA and protein expression levels showed statistically significant differences in two cell lines (P < 0.05). IRGM knockdown significantly inhibited colony formation, proliferation, and migration capacities of ccRCC cells. Conclusion IRGM may serve as a novel prognostic biomarker closely associated with tumor proliferation and migration in ccRCC, demonstrating significant molecular marker value for predicting metastasis and prognosis.

Graphical abstract

关键词

肾透明细胞癌 / IRGM / 诊断 / 预后 / 细胞增殖 / 细胞迁移

Key words

clear cell renal cell carcinoma / immunity related GTPase M / diagnosis / prognosis / cell proliferation / cell migration

肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率与病死率在全球范围内均呈现出逐年攀升的态势，这无疑对公众健康构成了严峻挑战^[1]。ccRCC的隐匿性起病及早期症状的非特异性常导致患者在确诊时已处于疾病的中晚期，加之其高度的侵袭性和潜在的转移性，使ccRCC的治疗尤为棘手^[2]。尽管手术切除是当前治疗ccRCC的主要手段，但术后复发与转移的高风险依然是影响患者长期生存的关键因素^[3]。因此，深入探索ccRCC的分子机制，寻找能够有效预测疾病进展及患者预后的新型标志物，对于优化治疗策略、提高治疗效果及改善患者生存质量具有不可估量的价值^[4]。

在肿瘤学研究的不断深入中，免疫调节因子逐渐成为科学家们关注的焦点。免疫相关GTP酶家族M（immunity related GTPase M, IRGM）作为这一领域的重要成员，不仅在免疫系统中扮演着至关重要的角色，还通过调控自噬过程参与多种细胞功能的调节^[5]。自噬作为一种高度保守的细胞降解机制，不仅负责清除受损或多余的细胞成分，而且在维持细胞稳态、促进细胞生存与分化等方面发挥重要作用^[6]。然而，在肿瘤背景下，自噬的双重性特征尤为显著：一方面，其可以作为肿瘤抑制机制，通过降解致癌蛋白和受损细胞器来限制肿瘤生长；另一方面，其也可能被肿瘤细胞所利用，作为适应恶劣环境、逃避凋亡并促进肿瘤侵袭与转移的手段^[7]。鉴于IRGM与自噬及肿瘤发生、发展的紧密联系，以及其在多种癌症中展现出的潜在的生物学功能，有理由推测IRGM在ccRCC中同样扮演着重要角色^[8]。尽管IRGM在癌症中具有广泛作用，但其在ccRCC中的具体机制及其与肿瘤增殖、迁移等恶性行为的关系仍不明确。这不仅限制了对ccRCC发病机制的全面理解，也阻碍了基于IRGM的新型治疗策略的开发与应用。

因此，为了填补这一空白，本研究通过系统分析IRGM在ccRCC中的表达及其与临床病理特征、患者预后的关系，深入探究IRGM在ccRCC发生、发展中的作用机制。利用先进的生物信息学工具和大规模数据库资源，对IRGM在ccRCC中的mRNA差异表达进行了全面评估，并结合临床数据验证了其作为预后标志物的潜在价值。此外，还通过体外实验进一步探索了IRGM对ccRCC细胞增殖、迁移等恶性生物学行为的影响，为ccRCC的精准治疗提供了新的思路和靶点。这些研究成果不仅有助于深化对ccRCC分子机制的认识，也为开发更加有效、个体化的治疗方案奠定了坚实的基础。

1 材料与方法

1.1　公开数据库分析IRGM的表达及其与ccRCC临床病理特征和预后的关系

1.1.1　数据库和数据采集

癌症基因组图谱（the cancer genome atlas, TCGA）数据库提供了33种癌症类型的转录组学和临床数据（https://genomecancer.ucsc.edu/）。基因表达综合数据库（gene expression omnibus, GEO）数据集，即GSE40435数据集（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）。

1.1.2　IRGM在ccRCC的表达水平及诊断价值

在TCGA-CCRCC，GEO（GSE40435）队列中，使用“limma”“ggplot2”和“ggpubr”R包可视化IRGM在肿瘤组织与正常组织之间的mRNA差异表达。

1.1.3　IRGM表达与病理分期等临床特征的关系

根据IRGM的平均表达水平，利用TCGA数据库将ccRCC患者分为IRGM低表达组与IRGM高表达组。收集ccRCC患者的性别、年龄、组织分级、TNM分期、病理分期等临床资料，分析IRGM表达水平与临床病理资料的关系。使用“limma”和“ggpubr”R包进行分析。

1.1.4　预后列线图的构建及诊断价值

采用Kaplan-Meier法比较患者的总体生存期（overall survival, OS）、疾病特异生存期（disease specific survival, DSS）和无进展间隔（progression-free interval, PFI）。使用“limma”“survival”和“survminer”R包评估IRGM在ccRCC中的预后价值。生成预后列线图，以量化患者预后的预测。校正曲线用于评估预后列线图的可靠性和准确性。这些分析通过使用“survival”“regplot”和“rms”R包进行。

1.2　实验探索IRGM表达影响ccRCC预后的机制

为了进一步研究IRGM在ccRCC细胞的细胞学行为中的作用，分别对786-0和ACHN两种细胞系进行IRGM基因敲低。转染后，收集细胞进行实时逆转录聚合酶链反应实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR）和Western blotting实验验证基因的敲低效果。CCK-8实验检测细胞的代谢活性评估细胞的增殖能力。平板克隆形成试验评估细胞的克隆形成能力。伤口划痕试验比较不同条件下细胞迁移的差异。

1.2.1　细胞培养物

肾透明细胞癌细胞株786-O（CL-0010）、ACHN（CL-0021）购自中国武汉普诺赛生命科技有限公司。786-O细胞在含10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素（美国Gibco公司）的RPMI-1640细胞培养基（PM150110，武汉普诺赛生命科技有限公司）中培养。ACHN细胞在含10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素的DMEM培养基（PM150210，武汉普诺赛生命科技有限公司）中培养。所有细胞在37 ℃加5%二氧化碳湿化培养箱中培养。

1.2.2　RNA提取和qRT-PCR

RNA的提取通过TRIzol试剂（abs60154，上海爱必信生物科技有限公司）从ccRCC组织样本和细胞系中提取。使用Nanodrop 2000（美国Thermo scientific公司）检测RNA浓度及纯度后，采用逆转录试剂盒（RK20429，武汉爱博泰克生物科技有限公司）合成cDNA。qRT-PCR使用Genious 2X SYBR Green Fast qPCR Mix（RK21204，武汉爱博泰克生物科技有限公司）在ABI 7500系统上进行。反应体系20 μmol/L：10 μL SYBR Green Mix、0.4 μL正反向引物（终浓度0.2 μmol/L）、2 μL cDNA模板（由100 ng总RNA经逆转录制备），RNase-free水补足至20 μL。反应程序：95 ℃预变性30 s；95 ℃变性5 s，60 ℃退火/延伸30 s（40个循环）；熔解曲线分析（95 ℃ 15 s，60 ℃ 1 min，以0.5 ℃/s速率升温至95 ℃并持续监测荧光）。以GAPDH为内参，采用2^-ΔΔCt法计算目的基因相对表达量。

1.2.3　Western blotting检测

使用含有1%磷酸酶抑制剂和0.1%蛋白酶抑制剂RIPA裂解缓冲液（P0013C，上海碧云天生物技术股份有限公司）的裂解液从细胞中提取蛋白，使用标准BCA方法评估蛋白质的浓度。十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS/PAGE），电泳浓度为10%。然后，将蛋白转移到PVDF膜上（AmershamHybond，德国GE HealthCare公司）；随后用含5%脱脂奶粉的Tris缓冲盐水和含Tween 20的TBST溶液在环境温度下封闭2 h。然后，将PVDF膜与含有IRGM（1∶100，美国Abcam公司，ab69494），β-Actin（1∶50 000，AC026，武汉爱博泰克生物科技有限公司）的一抗在4 ℃孵育过夜。次日用TBST冲洗3次，每次10 min，然后用二抗（GB23204，武汉爱博泰克生物科技有限公司）孵育2 h，最后用TBST冲洗3次，每次10 min。使用ECL显影液（P0018S，上海碧云天生物技术股份有限公司）和成像系统（Bio-Rad Laboratories, Inc.）观察免疫阳性条带。实验分别重复3次。

1.2.4　细胞转染

取对数生长期786-O和ACHN细胞接种于６孔细胞培养板中，第2天细胞密度到达70％～90％时用Lipofectamine^TM 2000（上海碧云天生物技术股份有限公司）转染试剂盒进行转染。分别将５ μg的shIRGM质粒和５ μg的shControl质粒转染入786-O和ACHN细胞中，以敲低细胞中IRGM的表达。细胞转染后分为shIRGM组和shControl组。

1.2.5　CCK-8和平板克隆形成试验

采用细胞计数试剂盒-8（CCK-8，武汉爱博泰克生物科技有限公司）测定细胞的代谢活性以评估细胞增殖率。转染后的786-O和ACHN细胞接种于96孔板，每孔1 000个细胞，每组3个孔。从第1天开始，在第1、2、3、4、5天，每孔加100 μL含10 μL CCK-8试剂的培养基。在37 ℃摇瓶中孵育2 h后，使用酶标仪（Bio-TEK，美国Saxony公司）在450 nm波长处测量吸光度，获得转染后的786-O和ACHN细胞的生长曲线。每个实验独立重复3次。在集落形成实验中，将总共1 000个转染过的转染后的786-O和ACHN细胞接种到6孔板中，随后在培养箱中培养14 d。用4%多聚甲醛溶液固定30 min后，用PBS彻底清洗菌落，然后用0.1%结晶紫溶液染色30 min。再进行1轮PBS洗涤和风干，拍照并定量。每个实验独立重复3次。

1.2.6　划痕试验

转染的786-O和ACHN细胞和相应的阴性对照细胞被播种到6孔板，生长至接近100%汇合。用移液管针尖通过细胞单层进行相同大小的划痕。用PBS洗涤后，加入新鲜无血清培养基，在37 ℃下孵育细胞。分别于0、48 h拍摄创面愈合情况。

1.2.7　Transwell法

将转染的786-O和ACHN细胞重悬在200 μL的无血清培养基中，然后将其接种到上室。随后，将500 μL含10%胎牛血清的培养液引入下室。48 h孵育后，除去非侵入性细胞，用多聚甲醛固定侵入性细胞20 min，随后使用结晶紫染色10 min。最后，在显微镜下随机检查5个不同的区域并记录细胞数量。

1.3　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示；分别采用独立样本 t 检验和Mann-Whitney U 检验比较两组之间的正态分布和非正态分布变量，配对样本采用配对样本 t 检验；采用Kaplan-Meier生存曲线分析IRGM表达水平与ccRCC患者预后的关系；采用多因素Cox回归分析NSCLC患者预后的影响因素；采用重复测量数据的方差分析评价不同分组细胞的增殖能力。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　IRGM mRNA在ccRCC及正常肾组织中的表达

在TCGA数据库中，IRGM在肿瘤组织中的表达水平高于正常组织（P <0.05）。进一步分析TCGA数据库中IRGM在配对的肿瘤组织和正常组织中的表达差异，结果显示，与邻近组织相比，肿瘤组织中IRGM的表达增加（P <0.05）。此外，分析GSE40435结果显示，与邻近组织相比，肿瘤组织中IRGM的表达水平较高（P <0.05）。见表1。

2.2　IRGM mRNA表达与ccRCC临床病理特征的关系

IRGM mRNA表达与年龄（< 60岁、≥ 60岁）、癌症分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）、肿瘤分级（G₁、G₂、G₃、G₄）、TNM分期（T₁、T₂、T₃、T₄）等多种临床病理特征的关联见表2。不同年龄组的IRGM表达水平比较，经U 检验，差异无统计学意义（P >0.05）；不同肿瘤分期的IRGM表达水平比较，经H 检验，差异有统计学意义（P <0.05），随着肿瘤分期增加，IRGM随之升高；不同肿瘤分级的IRGM表达水平比较，经H 检验，差异有统计学意义（P <0.05），随着肿瘤分级增加，IRGM随之升高；不同T分期的IRGM表达水平比较，经H 检验，差异有统计学意义（P <0.05），随着肿瘤T分期增加，IRGM随之升高；不同N分期的IRGM表达水平比较，经U 检验，差异无统计学意义（P >0.05）；不同M分期的IRGM表达比较，经U 检验，差异有统计学意义（P <0.05），随着肿瘤M分期增加，IRGM表达随之升高。

2.3　IRGM表达与ccRCC预后的关系及预后模型的构建

通过Log-rank检验提示（见图1～3），ccRCC患者中IRGM高表达组的中位OS为68.5个月，IRGM低表达组的中位OS为100.2个月，两者比较，差异有统计学意义（χ² =16.032，P =0.000），IRGM高表达组的中位OS低于低表达组。ccRCC患者中IRGM高表达组的中位DSS为83.2个月，IRGM低表达组的中位DSS为119.8个月DSS，两者比较，差异有统计学意义（χ² =22.192，P =0.000），IRGM高表达组的中位DSS低于低表达组。ccRCC患者中IRGM高表达组的中位PFI为75.8个月，IRGM低表达组的中位PFI为101.3个月，两者比较，差异有统计学意义（χ² =22.192，P =0.000），IRGM高表达组的PFI低于低表达组。综合起来看，IRGM可能是一种肿瘤促癌因子，上调IRGM可能促进ccRCC的发生、发展。基于这些发现，本研究开发了一种新的预后列线图，可用于预测ccRCC患者1、3、5年的生存率（见图4）。此外，校准曲线证实了预测OS和观测OS在1、3、5年之间的良好一致性（见图5）。因此，IRGM可以作为ccRCC预后的独立生物标志物。

2.4　IRGM对ccRCC细胞克隆形成能力的影响

分别对786-O和ACHN两种细胞系进行IRGM基因敲低。转染24～72 h后，收集细胞进行qRT-PCR和Western blotting实验以验证基因的敲低效果，实验结果表明，两种细胞系敲低IRGM后基因和蛋白相对表达量比较，经 t 检验，差异均有统计学意义（P < 0.05）（见表3、4和图6）。使用平板克隆形成试验来评估细胞的克隆形成能力。结果显示，786-O细胞shControl组平板克隆细胞计数为（346.67±28.57）个/HP，shIRGM组平板克隆细胞计数为（209.67±16.07）个/HP，两者比较，差异有统计学意义（t =4.274，P =0.000），786-O细胞shIRGM组克隆形成能力较shControl组降低；ACHN细胞shControl组平板克隆细胞计数为（346.67±28.18）个/HP，shIRGM组平板克隆细胞计数为（185.67±15.01）个/HP，两者比较，差异有统计学意义（t =8.807，P =0.000），ACHN细胞shIRGM组克隆形成能力较shContro组降低（见图7）。

2.5　IRGM对ccRCC细胞增殖能力的影响

CCK-8实验结果显示，shIRGM组与shControl组培养1、2、3、4、5 d后：①不同时间点OD值比较，差异有统计学意义（786-O细胞：F =2 377.060，P = 0.000；ACHN细胞：F =1 414.454，P = 0.000）；②shIRGM与shControl组OD值比较，差异有统计学意义（786-O细胞：F =204.734，P =0.000；ACHN细胞：F =220.979，P =0.000），shIRGM组OD值较低，增殖能力明显降低；③两组OD值变化趋势比较，差异有统计学意义（786-O细胞：F =146.748，P =0.000；ACHN细胞：F =114.316，P =0.000）（见表5、6和图8）。上述实验结果表明，敲低IRGM能够抑制ccRCC细胞的克隆形成能力和增殖能力。

2.6　IRGM对ccRCC细胞迁移能力的影响

划痕实验结果显示，敲低IRGM后减弱了划痕的闭合，可见敲低IRGM能够抑制了细胞的迁移能力（P <0.05）（见表7和图9）。此外，采用Transwell法进一步确认细胞迁移的变化。在过滤器上放置转染后的细胞，并在一侧观察细胞通过过滤器的迁移情况。实验显示敲低IRGM后抑制了细胞的迁移能力（P <0.05），这与划痕试验的结果一致，进一步证明了IRGM对细胞迁移的调控作用（见表8、图10）。

3 讨论

本研究通过系统分析TCGA和GEO数据库中的ccRCC转录组学和临床数据，揭示了IRGM在ccRCC中的显著高表达现象。这一发现不仅证实了IRGM在肾癌中的异常激活状态，还进一步揭示了其在ccRCC发生、发展中的潜在作用。IRGM在ccRCC组织中的表达显著高于邻近正常组织，并且其表达水平与患者的OS、DSS和PFD有关联。这一结果表明，IRGM的表达水平可能作为评估ccRCC恶性程度的一个重要指标，为临床分期和治疗决策提供参考。

在肿瘤学研究的广阔领域中，随着精准医疗时代的到来，科学家们对癌症的发生、发展以及治疗策略的探索不断深入^[9]。ccRCC作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其复杂的生物学特性和高度异质性一直是临床治疗的难点^[10]。近年来，随着生物标志物研究的兴起，研究者们发现了一系列与ccRCC预后及治疗反应密切相关的分子，其中IRGM以其独特的表达模式和潜在的生物学功能引起了广泛关注^[11-12]。

ccRCC的预后评估主要依赖病理分级和分期等临床指标，然而这些方法常常受到主观判断和个体差异的限制，难以全面而精准地反映每位患者的预后情况^[13]。IRGM的出现，则为这一困境带来了转机^[14-15]。其表达水平的显著增加与肿瘤的高级别、晚期状态紧密相关，不仅体现了肿瘤细胞增殖与侵袭能力的增强，也预示着更为严峻的预后^[16]。采用生存分析方法更是直观地展示了IRGM高表达与患者总体生存期、疾病特异生存期及无进展间隔的显著缩短之间的关联，进一步巩固了其作为预后评估重要指标的地位^[17]。

从机制层面上看，IRGM在ccRCC中的作用机制复杂而多样的。其可能通过调控血管生成相关因子如VEGF的表达，促进肿瘤血管网络的发育，为肿瘤的生长与扩散提供养分与氧气^[18]。同时，IRGM还可能介入细胞周期与凋亡调控，加速肿瘤细胞增殖并抑制其凋亡，从而在多个层面上推动肿瘤的恶性进展^[19]。

在治疗领域，IRGM的高表达还暗示了患者对不同治疗方案的反应差异^[16]。高表达患者可能对某些化疗或靶向药物产生耐药性，影响治疗效果。因此，检测IRGM表达水平成为预测治疗反应、优化治疗方案的关键步骤^[20]。此外，针对IRGM或其下游信号通路的靶向药物研发，也为ccRCC的治疗带来了新的希望。这类药物不仅可能直接抑制肿瘤生长，还可能通过改变肿瘤微环境，增强机体对肿瘤的免疫应答，实现多途径、多靶点的治疗效应^[21]。然而，要充分发挥IRGM的预后评估与治疗潜力，还需深入探究其背后的分子机制。这包括明确IRGM在ccRCC发生、发展过程中的具体作用路径、与其他关键分子的交互关系，以及如何通过干预IRGM的表达来影响肿瘤进程。同时，大规模临床试验的开展也是不可或缺的，这将验证IRGM作为预后标志物的准确性和可靠性，并探索其在临床实践中的具体应用策略。

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基金资助

湖北省自然科学基金(2024AFB810)

襄阳市第一人民医院科技创新项目(XYY2025QN06)