美托洛尔改善心肌缺血再灌注损伤的机制研究

摘要

目的 探讨美托洛尔是否通过调控沉默信息调节因子1(SIRT1)/核转录因子相关因子2(Nrf2)信号通路抑制细胞焦亡来改善心肌缺血再灌注损伤（MIRI）。方法 选取32只8～10周龄健康雄性C57BL/6小鼠，复制MIRI模型，分为Sham组、MIRI组、MIRI+美托洛尔组（MIRI+美托洛尔）和MIRI+美托洛尔+EX527组（MIRI+美托洛尔+EX527），每组8只。采用超声心动图测量左心室短轴缩短率（LVFS）和射血分数（LVEF）评估各组小鼠的心脏功能；采用酶联免疫吸附试验测定小鼠血清乳酸脱氢酶（LDH）和cTnI水平，评估心肌细胞损伤程度；采用免疫荧光染色（PI染色法）检测小鼠心肌组织焦亡细胞数；Western blotting检测炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-18(IL-18)，焦亡相关蛋白半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(Caspase-1)、Caspase-11、活化胱天蛋白酶后裂解蛋白GSDMD，以及SIRT1、Nrf2蛋白的表达。结果 与Sham组比较，MIRI组小鼠的LVFS和LVEF降低（P<0.05）；与MIRI组比较，MIRI+美托洛尔组的LVFS和LVEF升高（P<0.05）；与MIRI+美托洛尔组比较，MIRI+美托洛尔+EX527组的LVFS和LVEF降低（P<0.05）。与Sham组比较，MIRI组小鼠的LDH和cTnI水平升高（P<0.05）；与MIRI组比较，MIRI+美托洛尔组LDH和cTnI水平降低（P<0.05）；与MIRI+美托洛尔组比较，MIRI+美托洛尔+EX527组LDH和cTnI水平升高（P<0.05）。与Sham组比较，MIRI组小鼠的心肌焦亡细胞数增加（P<0.05）；与MIRI组小鼠比较，MIRI+美托洛尔组心肌焦亡细胞数减少（P<0.05）；与MIRI+美托洛尔组小鼠比较，MIRI+美托洛尔+EX527组焦亡心肌细胞数升高（P<0.05）。与Sham组比较，MIRI组小鼠的IL-1β、IL-18、Caspase-1、Caspase-11、GSDMD蛋白相对表达量增加（P<0.05）；与MIRI组比较，MIRI+美托洛尔组IL-1β、IL-18、Caspase-1、Caspase-11、GSDMD蛋白相对表达量降低（P<0.05）；与MIRI+美托洛尔组比较，MIRI+美托洛尔+EX527组IL-1β、IL-18、Caspase-1、Caspase-11、GSDMD蛋白相对表达量升高（P<0.05）。与Sham组比较，MIRI组的SIRT1、Nrf2蛋白相对表达量降低（P<0.05）；与MIRI组比较，MIRI+美托洛尔组的SIRT1、Nrf2蛋白相对表达量升高（P<0.05）；与MIRI+美托洛尔组比较，MIRI+美托洛尔+EX527组的SIRT1、Nrf2蛋白相对表达量降低（P<0.05）。结论 美托洛尔通过调控Sirt1/Nrf2信号通路抑制细胞焦亡，减轻MIRI，具有显著的心脏保护作用，为临床治疗心肌缺血再灌注损伤提供了新的理论依据。

关键词

心肌缺血再灌注损伤 / 美托洛尔 / 沉默信息调节因子1/核转录因子相关因子2信号通路 / 细胞焦亡