地奥司明和氢氯噻嗪联合益气化瘀利水汤对乳腺癌术后上肢淋巴水肿的疗效分析

Efficacy of diosmin and hydrochlorothiazide combined with Yiqi Huayu Lishui Decoction in treating upper limb lymphedema after breast cancer surgery

摘要

目的 探讨地奥司明和氢氯噻嗪联合益气化瘀利水汤对乳腺癌术后上肢淋巴水肿的疗效。 方法 选取2022年1月—2023年12月在攀枝花市中西医结合医院接受治疗的150例乳腺癌术后上肢淋巴水肿患者，根据随机数字表法分为对照组和试验组，各75例。对照组接受地奥司明和氢氯噻嗪治疗，试验组在此基础上联合益气化瘀利水汤治疗。对比两组疗效状况、中医证候积分、臂围周径均值、患肢5处周径、上肢功能［上肢功能评分量表（DASH）评分］、淋巴水肿自感症状［淋巴水肿与乳腺癌问卷（LBCQ）评分］、疼痛状况［视觉模拟评分法（VAS）］、肩关节活动优良率的差异。 结果 试验组总有效率高于对照组（P <0.05）。试验组治疗前后患肢肿胀、麻木和局部固定疼痛、拒按、疲倦乏力、气短懒言、头晕目眩、面色萎黄、自汗的差值均高于对照组（P <0.05）。试验组治疗前后臂围周径均值、腕横纹周径、腕横纹上方10 cm周径、肘横纹周径、肘横纹上方10 cm周径、腋横纹周径的差值均大于对照组（P <0.05）。试验组治疗前后DASH评分、LBCQ评分和VAS评分的差值均高于对照组（P <0.05）。试验组肩关节活动优良率高于对照组（P <0.05）。 结论 地奥司明与氢氯噻嗪配合益气化瘀利水汤，能改善乳腺癌术后上肢淋巴水肿患者的中医证候、上肢功能、淋巴水肿症状、疼痛状况及肩关节活动能力，具有较好的临床疗效。

Abstract

Objective To evaluate the therapeutic effects of diosmin and hydrochlorothiazide combined with Yiqi Huayu Lishui Decoction on upper limb lymphedema following breast cancer surgery. Methods We selected 150 patients with upper limb lymphedema following breast cancer surgery who were treated at the Panzhihua Integrated Traditional and Western Medicine Hospital from January 2022 to December 2023. Using a random number table method, the patients were divided into a control group (75 patients) and an experimental group (75 patients). The control group received diosmin and hydrochlorothiazide, while the experimental group received these medications in combination with Yiqi Huayu Lishui Decoction. We compared the two groups in terms of treatment efficacy, Traditional Chinese Medicine (TCM) syndrome scores, mean arm circumference, circumference measurements at five sites on the affected limb, upper limb function [assessed by the Disabilities of the Arm, Shoulder, and Hand (DASH) score], self-perceived symptoms of lymphedema [evaluated using the Lymphedema Breast Cancer Questionnaire (LBCQ) score], pain severity [measured by the Visual Analogue Scale (VAS) ], and the excellent-to-good rate of shoulder joint mobility. Results The overall effective rate in the experimental group was higher than in the control group (P < 0.05). The differences in TCM syndrome scores regarding swelling, numbness, and localized fixed pain of the affected limb, tenderness on palpation, fatigue, shortness of breath with reluctance to speak, dizziness, pale complexion, and spontaneous sweating before and after treatment were all greater in the experimental group than in the control group (P < 0.05). The differences in the mean arm circumference and arm circumference measurements at wrist crease, 10 cm above the wrist crease, elbow crease, 10 cm above the elbow crease, and axillary crease before and after treatment were all greater in the experimental group than in the control group (P < 0.05). The differences in DASH scores, LBCQ scores, and VAS scores before and after treatment were higher in the experimental group than those in the control group (P < 0.05). The excellent-to-good rate of shoulder joint mobility was higher in the experimental group than that in the control group (P < 0.05). Conclusion The combination of diosmin and hydrochlorothiazide with Yiqi Huayu Lishui Decoction can improve TCM syndromes, upper limb function, lymphedema symptoms, pain levels, and shoulder joint mobility in patients with upper limb lymphedema following breast cancer surgery, demonstrating favorable clinical efficacy.

关键词

乳腺癌 / 地奥司明 / 氢氯噻嗪 / 益气化瘀利水汤 / 上肢淋巴水肿 / 上肢功能

Key words

breast cancer / diosmin / hydrochlorothiazide / Yiqi Huayu Lishui Decoction / upper limb lymphedema / upper limb function

乳腺癌术后上肢淋巴水肿是乳腺癌术后因腋窝淋巴结清扫或放疗致淋巴回流受阻引发的常见并发症，中医属“肿胀”“臂痹”范畴^[1]。其典型表现为患肢渐进性肿胀、沉重、活动受限，严重者可伴疼痛、皮肤纤维化及继发感染，显著降低患者生活质量，加重心理负担^[2]。西医治疗以利尿剂（地奥司明、氢氯噻嗪）、抗炎药、物理治疗及手术，但单一疗法效果有限且复发率高，长期使用利尿剂还可能引发电解质紊乱^[3]。中医认为，乳腺癌术后上肢淋巴水肿的病机为气虚血瘀、水湿停滞，治疗需遵循“益气化瘀、利水消肿”原则，通过多靶点调节改善微循环及淋巴回流^[4]。然而，既往研究虽证实益气化瘀类方剂有一定疗效，但多侧重单一环节，缺乏系统化“理法方药”整合。因此，本研究采用地奥司明与氢氯噻嗪联用益气化瘀利水汤的联合方案。前者协同快速消肿，后者以党参、黄芪补气行血，红花、桃仁活血化瘀，茯苓、猪苓等利水渗湿，通过“益气-活血-利水”三重机制，既针对气虚血瘀病机，又与西医利尿剂形成互补，实现标本兼治。本研究旨在验证该联合方案的临床疗效及安全性，为中西医结合治疗提供循证依据，并探索协同增效的创新模式。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取2022年1月—2023年12月在攀枝花市中西医结合医院接受治疗的155例乳腺癌术后上肢淋巴水肿患者，根据随机数字表法分为照组和试验组。由于试验组2例因未能遵守治疗方案而退出，对照组3例因出现严重并发症或病情恶化脱落，最终两组均为75例患者纳入统计分析。诊断标准：①西医诊断确认为乳腺癌术后上肢淋巴水肿^[5]，并根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》^[6]对水肿程度进行分级；②中医符合《中医诊断学》^[7]中水肿气虚血瘀证的辨证标准。纳入标准：①术后伴有持续性水肿症状≥ 6个月；②经影像学检查排除其他病因引起的水肿；③能够配合完成整个治疗过程及随访；④知情同意并签署知情同意书。排除标准：①伴严重心、肝、肾功能不全；②合并感染性疾病或自身免疫性疾病；③近期使用其他影响研究结果的药物；④孕期或哺乳期女性；⑤精神疾病或认知功能障碍，无法配合治疗。剔除标准：①试验期间未按规定治疗方案进行治疗；②依从性差，或在治疗中发生了严重不良事件退出试验，随访困难。对照组年龄45～65岁，平均（55.32±6.85）岁；平均体质量指数（23.58±3.15）kg/m²；手术类型：全乳切除60例，乳房部分切除15例；水肿程度：Ⅰ度32例，Ⅱ度28例，Ⅲ度15例；患侧部位：左侧42例，右侧33例。试验组年龄46～66岁，平均（55.79±6.93）岁；平均体质量指数（23.75±3.21）kg/m²；手术类型：全乳切除61例，乳房部分切除14例；水肿程度：Ⅰ度30例，Ⅱ度30例，Ⅲ度15例；患侧部位：左侧40例，右侧35例。两组年龄、体质量指数、手术类型、水肿程度、患侧比较，经t /χ²检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过[No：（研）伦审第2021-12-009号]。

1.2　方法

对照组接受地奥司明片[施维雅（天津）制药有限公司，规格500 mg，国药准字H20093975]治疗，口服剂量为3次/d，3片/次，氢氯噻嗪片（山西仟源医药集团，规格25 mg，国药准字H14022340）治疗，口服剂量为2次/d，50 mg/次。试验组额外加用益气化瘀利水汤（党参、黄芪各20 g，猪苓、红花、桃仁、茯苓、车前子、地龙各15 g，益母草、桑枝、鸡血藤、桂枝、甘草各10 g）治疗。每剂用水1 000 mL煎煮30 min，取药液300 mL，分早晚饭后30 mL服用。两组均以7 d为1个疗程，共4个疗程。

1.3　观察指标

1.3.1　临床疗效^[8]

显效：中医证候评分改善> 75%，症状大幅度缓解或消失，上肢功能恢复至正常或接近正常，患肢水肿减轻至几乎不可觉察或完全消失；有效：中医证候评分改善50%～75%，症状有明显改善但未完全解除，上肢功能有明显改善，患肢水肿明显减轻但仍可觉察；无效：中医证候评分改善< 50%，或症状无变化甚至恶化，上肢功能无改善或恶化，患肢水肿未有改变或加重。

1.3.2　中医证候评分^[9]

针对患肢肿胀、麻木、局部固定疼痛、拒按、疲倦乏力及气短懒言等症状，根据严重程度依次分为无、轻度、中度和重度，总分0～6分；同时，对于头晕目眩、面色萎黄、活动后加重和自汗等表现，亦按照无、轻度、中度、重度进行分级，评分0～3分。得分越高即意味着患者临床症状越为显著。

1.3.3　臂围周径、患肢5处周径

治疗前后分别测量患肢与健肢的周径。涵盖腕横纹、腕横纹上方10 cm、肘横纹、肘横纹上方10 cm和腋横纹5个部位的周径，每个部位测量2次，取平均值，臂围周径的平均值为上述五处周径之和除以5。

1.3.4　上肢功能

患者治疗前后通过上肢功能评分量表（disabilities of the arm, shoulder, and hand, DASH）^[10]评估上肢功能，该量表包含：活动能力、症状的严重程度、上肢障碍，总分100分，得分越低表示上肢功能恢复越好。

1.3.5　淋巴水肿自感症状

患者治疗前后采用淋巴水肿与乳腺癌问卷（lymphedema breast cancer questionnaire, LBCQ）^[11]评估淋巴水肿自感症状，该问卷包括19个问题。患者回答“是”得1分，回答“否”不计分，总分0～19分，分数越低表示症状越轻。

1.3.6　疼痛状况

患者视觉模拟评分法（visual analogue scale, VAS）^[12]评估疼痛状况，总分0～10分，得分越高说明疼痛越剧烈。

1.3.7　肩关节活动能力^[13]

对患侧肩关节的活动范围进行评估，重点考察肩关节的上举及旋转角度。根据评估结果分为3档：若治疗后与治疗前相比，上举差值> 20 cm且旋转角度可达300 °，评定为优；上举差值在10～20 cm且旋转角度达到270 °，评定为良；上举差值< 10 cm且旋转角度约180 °，评定为差。

1.4　统计学方法

数据分析采用SPSS 27.0统计软件。计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组临床疗效比较

两组总有效率比较，经χ²检验，差异有统计学意义（χ²=8.607，P =0.003），试验组高于对照组。见表1。

2.2　两组治疗前后中医证候评分的变化

两组治疗前后患肢肿胀、麻木和局部固定疼痛、拒按、疲倦乏力、气短懒言、头晕目眩、面色萎黄、自汗的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05），试验组均高于对照组。见表2。

2.3　两组治疗前后臂围周径均值、患肢5处周径的变化

两组治疗前后臂围周径均值、腕横纹周径、腕横纹上方10 cm周径、肘横纹周径、肘横纹上方10 cm周径、腋横纹周径的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05），试验组均大于对照组。见表3。

2.4　两组治疗前后DASH、LBCQ和VAS评分的变化

两组治疗前后DASH评分、LBCQ评分和VAS评分的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05），试验组均高于对照组。见表4。

2.5　两组肩关节活动能力比较

两组肩关节活动优良率比较，经χ²检验，差异有统计学意义（χ²=4.040，P =0.044），试验组高于对照组。见表5。

3 讨论

乳腺癌术后上肢淋巴水肿是一种常见的并发症，西医学认为其主要由手术切除或放疗损伤淋巴结和淋巴管引起，导致淋巴流动障碍和蛋白质积聚^[14]。中医学则认为此病属于“痹证”范畴，与气血运行不畅、湿瘀内阻有关^[15-17]。古籍如《黄帝内经》中曾指出：“气滞则痹，血瘀则痛”，形容了气血不畅的状态易引发肢体肿痛。中医则强调调和气血、化瘀利湿的治疗原则，常用的方剂如益气化瘀利水汤，通过补气活血、利湿化瘀来达到治疗目的^[18-19]。《医宗金鉴》中有提到“利水渗湿，疏通经络”，强调了和解水湿与疏通经络的重要性。本研究在继承和发扬传统中医理论的基础上，通过临床研究探讨地奥司明与氢氯噻嗪合并益气化瘀利水汤在乳腺癌术后上肢淋巴水肿患者中的疗效，系统评估了中西医结合治疗的优势，为临床提供了更多的选择和参考。

本研究结果显示，试验组的总有效率显著高于对照组，中医证候积分的差值高于对照组，表明了益气化瘀利水汤在增强基础西药治疗效果方面的作用。试验组在改善“气虚血瘀水停”核心病机方面表现突出。君药党参、黄芪补中益气，其多糖类成分可激活巨噬细胞活性，增强淋巴液回流动力；臣药红花、桃仁破血逐瘀，红花黄素抑制血小板聚集，桃仁苷促进纤维蛋白溶解，改善微循环障碍；佐药地龙、桑枝通络散结，蚓激酶激活纤溶系统，桑枝生物碱抑制无菌性炎症；使药甘草调和诸药，甘草酸减轻利水药对脾胃损伤。配合地奥司明改善毛细血管通透性、氢氯噻嗪调节水盐代谢，形成“补气以行水、化瘀以通络”的治疗闭环，显著缓解气虚乏力、肢体肿胀等证候。现代药理学研究中，张重阳等^[20]和王七龙等^[21]研究已指出党参有补中益气、健脾益肺，黄芪可补气升阳，具有缓解疲劳，调节人体机能的功效。梁从莲等^[22]研究指出红花含有水飞蓟素活性成分，具有抗凝和促进血液循环的效果，可用于治疗血瘀引起的各种症状；张妍妍等^[23]研究指出桃仁含有的油脂和其他化合物可以活血化瘀，用于治疗肿痛和血液循环障碍等血瘀相关的症状；崔宏艳等^[24]和路平等^[25]研究指出猪苓和茯苓用于利水消肿，可以通过调节体内水盐代谢来减轻水肿。试验组治疗前后臂围周径及患肢周径的差值较对照组更高，说明了中药方剂在地奥司明和氢氯噻嗪治疗基础上的增效作用。此结果与方剂中茯苓、猪苓、车前子的利水作用密切相关。茯苓三萜类化合物拮抗醛固酮受体，增强肾小球滤过率；猪苓多糖激活AQP2水通道蛋白，促进尿液排泄；车前子黏质成分刺激输尿管蠕动，加速水液排出。辅以桂枝温阳化气、益母草活血利水，显著改善淋巴液淤滞状态，形成“上渗下排”的立体利水网络，有效减轻组织水肿。试验组治疗前后DASH、LBCQ评分的差值均显著高于对照组。此优势源于中药复方多靶点调节淋巴循环、炎症反应及神经功能。臣药鸡血藤行血补血，其总黄酮改善神经传导速度；佐药桑枝祛风湿利关节，配合地奥司明增强静脉张力；桂枝挥发油扩张毛细血管，改善局部血流灌注。同时，中药的活血化瘀作用与西药的利水消肿效应协同，显著提升患肢功能及生活质量。VAS评分的改善和肩关节活动优良率的提升，则是中药方剂对痛感控制和关节功能恢复的直接证明。益母草和鸡血藤的活血化瘀功能，特别是在改善微循环和减少炎性介质积聚方面的效果，显著减轻了患者的疼痛感和提升了关节活动范围。

综上所述，地奥司明与氢氯噻嗪合并益气化瘀利水汤在治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿方面效果显著。可有效调整淋巴水肿症状和生活质量。尽管疗效显著，但由于样本量有限且缺乏长期随访数据，其广泛适用性和长效性尚需进一步研究验证。

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基金资助

四川省科技计划项目(2023YFS0473)