HSP90介导线粒体分裂抗阿尔茨海默病的作用机制研究

摘要

目的 以HSP90/PGAM5/DRP1通路为切入点，探讨其介导线粒体分裂抗阿尔茨海默病（AD）的作用机制。方法 将小鼠随机分为3组：对照组（C57BL/6J）、模型组（APP/PS1双转基因）、HSP90抑制剂组（模型+HSP90抑制剂干预）。通过Morris水迷宫实验评估小鼠学习记忆能力；HE染色观察海马组织病理形态；ELISA检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-4(IL-4)水平；免疫组织化学染色检测p-MLKL阳性表达；Western blotting检测海马组织Tau蛋白磷酸化、HSP90/PGAM5/DRP1通路相关蛋白表达。结果 模型组小鼠逃避潜伏期长于对照组（P <0.05），穿越平台次数少于对照组（P <0.05）;HSP90抑制剂组小鼠逃避潜伏期短于模型组（P <0.05），穿越平台次数多于模型组（P <0.05）。海马组织出现病理性改变。模型组小鼠海马组织p-MLKL阳性表达量高于对照组（P <0.05）;HSP90抑制剂组小鼠海马组织p-MLKL阳性表达量低于模型组（P <0.05）。与对照组相比，模型组小鼠海马组织IL-4水平降低（P <0.05）,TNF-α水平升高（P <0.05）；与模型组相比，HSP90抑制剂组小鼠海马组织IL-4水平升高（P <0.05）,TNF-α水平降低（P <0.05）。与对照组相比，模型组小鼠海马组织HSP90、PGAM5、p-MLKL/MLKL、p-Drp1/Drp1、p-Tau蛋白表达量均升高（P <0.05）,MFN1、MFN2、ATP5a蛋白表达量均降低（P <0.05）；与模型组比较，HSP90抑制剂组小鼠海马组织HSP90、PGAM5、p-MLKL/MLKL、p-Drp1/Drp1、p-Tau蛋白表达量均降低（P <0.05）,MFN1、MFN2、ATP5a蛋白表达量均升高（P <0.05）。结论 HSP90/PGAM5/DRP1通路通过介导线粒体分裂参与AD进程，抑制该通路可显著减轻AD病理变化、抑制神经炎症并改善认知功能，为AD治疗提供新靶点。

关键词

阿尔兹海默症 / 线粒体分裂 / HSP90/PGAM5/DRP1通路