HSP90介导线粒体分裂抗阿尔茨海默病的作用机制研究

Role of HSP90-mediated mitochondrial fission in protecting against Alzheimer's disease

摘要

目的 以HSP90/PGAM5/DRP1通路为切入点，探讨其介导线粒体分裂抗阿尔茨海默病（AD）的作用机制。方法 将小鼠随机分为3组：对照组（C57BL/6J）、模型组（APP/PS1双转基因）、HSP90抑制剂组（模型+HSP90抑制剂干预）。通过Morris水迷宫实验评估小鼠学习记忆能力；HE染色观察海马组织病理形态；ELISA检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-4(IL-4)水平；免疫组织化学染色检测p-MLKL阳性表达；Western blotting检测海马组织Tau蛋白磷酸化、HSP90/PGAM5/DRP1通路相关蛋白表达。结果 模型组小鼠逃避潜伏期长于对照组（P <0.05），穿越平台次数少于对照组（P <0.05）;HSP90抑制剂组小鼠逃避潜伏期短于模型组（P <0.05），穿越平台次数多于模型组（P <0.05）。海马组织出现病理性改变。模型组小鼠海马组织p-MLKL阳性表达量高于对照组（P <0.05）;HSP90抑制剂组小鼠海马组织p-MLKL阳性表达量低于模型组（P <0.05）。与对照组相比，模型组小鼠海马组织IL-4水平降低（P <0.05）,TNF-α水平升高（P <0.05）；与模型组相比，HSP90抑制剂组小鼠海马组织IL-4水平升高（P <0.05）,TNF-α水平降低（P <0.05）。与对照组相比，模型组小鼠海马组织HSP90、PGAM5、p-MLKL/MLKL、p-Drp1/Drp1、p-Tau蛋白表达量均升高（P <0.05）,MFN1、MFN2、ATP5a蛋白表达量均降低（P <0.05）；与模型组比较，HSP90抑制剂组小鼠海马组织HSP90、PGAM5、p-MLKL/MLKL、p-Drp1/Drp1、p-Tau蛋白表达量均降低（P <0.05）,MFN1、MFN2、ATP5a蛋白表达量均升高（P <0.05）。结论 HSP90/PGAM5/DRP1通路通过介导线粒体分裂参与AD进程，抑制该通路可显著减轻AD病理变化、抑制神经炎症并改善认知功能，为AD治疗提供新靶点。

Abstract

Objective To investigate the role of the HSP90/PGAM5/DRP1 pathway in mediating mitochondrial fission and its therapeutic potential against Alzheimer's disease (AD). Methods Mice were randomly divided into the control group (C57BL/6J mice), model group (APP/PS1 double transgenic mice), and HSP90 inhibition group (APP/PS1 double transgenic mice treated with the HSP90 inhibitor). Learning and memory were assessed via the Morris water maze test. Pathological changes in the hippocampus were observed using hematoxylin-eosin (HE) staining. Serum tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-4 (IL-4) levels were quantified by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Immunohistochemistry was used to detect the positive expression of p-MLKL. Western blotting was performed to measure hippocampal Tau protein phosphorylation and expression levels of proteins associated with the HSP90/PGAM5/DRP1 pathway. Results In the Morris water maze test, mice in the model group exhibited significantly longer escape latency and fewer platform crossings compared with the control group (P < 0.05). In contrast, mice in the HSP90 inhibition group showed significantly shorter escape latency and more platform crossings than those in the model group (P < 0.05). Pathological changes were observed in the hippocampal tissues of the model group. Immunohistochemistry revealed that the expression level of p-MLKL in the hippocampus was significantly higher in the model group than in the control group (P < 0.05), while the HSP90 inhibition group exhibited lower p-MLKL expression compared to the model group (P < 0.05). Compared with the control group, mice in the model group showed significantly decreased IL-4 levels and increased TNF-α levels in hippocampal tissues (P < 0.05). Compared with the model group, the HSP90 inhibition group exhibited increased IL-4 levels and decreased TNF-α levels (P < 0.05). Compared with the control group, the expression levels of HSP90, PGAM5, p-MLKL/MLKL, p-Drp1/Drp1, and p-Tau were significantly elevated in the hippocampus of the model group (P <0.05), while the levels of MFN1, MFN2, and ATP5a were significantly decreased (P < 0.05). Compared with the model group, the HSP90 inhibition group showed significantly reduced expression of HSP90, PGAM5, p-MLKL/MLKL, p-Drp1/Drp1, and p-Tau (P <0.05), along with increased expression of MFN1, MFN2, and ATP5a (P < 0.05). Conclusion The HSP90/PGAM5/DRP1 pathway contributes to AD progression by regulating mitochondrial fission. Inhibition of this pathway significantly alleviates mitochondrial dysfunction, suppresses neuroinflammation, and improves cognitive function, providing a novel therapeutic target for AD treatment.

Graphical abstract

关键词

阿尔兹海默症 / 线粒体分裂 / HSP90/PGAM5/DRP1通路

Key words

Alzheimer's disease / mitochondrial fission / HSP90/PGAM5/DRP1 pathway

阿尔茨海默病（Alzheimner's disease, AD）是一种以进行性认知功能障碍和神经元退化为特征的神经退行性疾病，是全球最常见的痴呆症类型，占60%～80%^[1-2]。随着全球老龄化进程加速，AD患病率呈显著上升趋势，流行病学预测2050年我国痴呆症患者将突破4 000万例^[3]，因此阐明AD病理机制并寻找新型治疗策略成为亟待解决的重大公共卫生问题。

近年来研究揭示，能量代谢紊乱是AD早期核心病理特征，其中线粒体功能障碍在神经元退行性变中发挥关键作用^[4]。作为细胞能量代谢中枢，线粒体通过动态平衡的融合与分裂维持其形态与功能稳态。线粒体动力学失衡，尤其是动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1, Drp1）介导的过度分裂，可导致线粒体碎片化、氧化应激加剧及突触可塑性损伤，最终诱发神经元死亡^[5-6]。值得注意的是磷酸甘油酸变位酶5（phosphoglycerate mutase 5, PGAM5）作为线粒体锚定蛋白，通过调控Drp1 Ser637位点去磷酸化促进其向线粒体转位，进而驱动线粒体分裂级联反应^[7-8]。然而，PGAM5的上游调控机制及其在AD的动态特征尚未完全阐明。

热休克蛋白90（heat shock protein 90, HSP90）作为三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）依赖性分子伴侣，在蛋白质折叠、信号转导及细胞死亡调控中具有多重功能^[9]。新近研究表明，HSP90可通过维持混合谱系激酶结构域类似物（mixed lineage kinase domain-like protein, MLKL）的稳定性，调控其寡聚化及膜转位过程^[10]，而激活的MLKL与PGAM5形成分子复合物后，可进一步募集Drp1至线粒体并触发过度分裂^[11-12]。这一发现提示HSP90/MLKL/PGAM5/Drp1通路可能通过介导线粒体动力学失衡参与AD病理进程。此外，实验证实HSP90抑制剂可通过增强突触可塑性并减少β-淀粉样蛋白诱导的突触功能障碍，从而改善AD相关认知损伤^[13]，但其是否可以通过调控MLKL/PGAM5/Drp1级联反应减少AD小鼠线粒体分裂仍需深入探究。

基于此，本研究聚焦HSP90/MLKL/PGAM5/Drp1通路，探讨其在AD中线粒体分裂调控的分子机制。通过动物实验，揭示该通路在线粒体动力学紊乱及神经元损伤中的作用，为靶向线粒体质量控制的AD治疗策略提供理论依据。

1 材料与方法

1.1　实验动物

12只6月龄SPF级雄性APP/PS1转基因AD小鼠（5XFAD）和6只同级雄性正常野生型C57BL/6J小鼠均购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司[实验动物生产许可证号：SCXK（湘）2019-0004，实验动物使用许可证号：SYXK（桂）2024-0004]。小鼠饲养于广西中医药大学动物实验中心SPF级动物房，符合SPF级医学实验动物环境及设施要求。动物实验经广西中医药大学伦理委员会批准通过，动物实验伦理号：DW20220215-053-03。

1.2　主要仪器及试剂

1.2.1　主要仪器

上海欣软信息科技公司XR-XM101型Morris水迷宫，日本Olympus公司BX43型光学显微镜，日本Olympus公司UC90型成像系统，北京六一生物科技有限公司DYY-4C电泳仪及凝胶成像系统等。

1.2.2　主要药品及实验试剂

HSP90抑制剂购自美国MCE公司（17AAG，货号：HY-10211，30 mg/kg），DMSO溶液购自美国MCE公司，货号：HY-Y0320/CS-B1637），苏木精、伊红染液（批号分别为BA-4041、BA-4024）均购自珠海贝索生物技术有限公司，RIPA裂解液（批号：R0020）购自北京索莱宝科技有限公司，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-4（Interleukin-4, IL-4）酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）试剂盒（江苏酶免实业有限公司，货号分别为：MM-0132M1、MM-0165M2），HSP90抗体（美国CST公司，货号：#4877）；p-Tau（ser396）、p-Drp1抗体（苏州博奥龙科技有限公司，货号分别为：RM4630、BD-PP1318），MLKL抗体（武汉爱博泰克科技有限公司，批号分别为：A21894），p-MLKL抗体（杭州华安生物技术有限公司，货号：ET1705-51），Drp1、线粒体融合蛋白1（mitofusin 1, MFN1）、MFN2、PGAM5、ATP5a、GAPDH抗体、辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔、抗鼠IgG二抗均购自武汉三鹰生物技术有限公司（批号分别为：12957-1-AP、66776-1-Ig、67487-1-Ig、68116-1-Ig、66037-1-Ig、60004-1-Ig、SA00001-2、SA00001-1）。

1.3　方法

1.3.1　实验分组与给药

适应性喂养1周后，将12只5XFAD转基因实验小鼠随机分为模型组、HSP90抑制剂组，各6只。HSP90抑制剂组将HSP90抑制剂溶于0.1% DMSO，用于小鼠腹腔注射预处理，剂量为30 mg/（kg•d）。6只C57BL/6J小鼠作为对照组。

1.3.2　Morris水迷宫实验

正常饲养4周后采用Morris水迷宫评估小鼠学习记忆能力，每只小鼠连续实验5 d。将水迷宫划分为4个象限，平台置于第三象限，注水没过平台。前5 d进行定位航行实验，分别将小鼠从4个象限放入，小鼠找到平台则停止实验，记录小鼠的逃避潜伏期，若小鼠60 s内未找到平台，则引导其至平台并停留10 s。第6天进行空间探索实验，撤走平台记录每组小鼠60 s内穿越平台的次数。

1.3.3　标本制备

水迷宫实验结束后，用20%乌拉坦麻醉小鼠，腹主动脉取血，断头取脑，每组随机选取3只剥离海马组织并于-80 ℃条件保存，用于Western bloting检测；再随机取各组3只小鼠用于苏木精-伊红（Hematoxylin-eosin, HE）染色：小鼠麻醉后，行心脏灌注术后取出大脑，固定于4%多聚甲醛溶液，常规石蜡包埋，于4 ℃下保存备用。

1.3.4　HE染色

取1.3.3中的组织切片（厚度约5 μm），经脱蜡、水洗后，行HE染色，光学显微镜下观察脑皮层组织病理形态学变化并拍照。

1.3.5　免疫组织化学染色检测p-MLKL表达

脑组织切片烘干，二甲苯脱蜡，乙醇洗脱，抗原修复，封闭，加入p-MLKL一抗及对应二抗孵育；显影阶段采用DAB显色试剂避光反应，苏木精复染细胞核，氨水返蓝处理后中性树胶封固，最后通过数字病理扫描系统采集图像并定量分析。

1.3.6　Western blotting检测小鼠大脑皮层组织中通路相关蛋白表达

适量取各组小鼠冻存的大脑皮层组织，用RIPA裂解液超声匀浆组织，按照说明使用BCA试剂盒测定蛋白浓度。等量的蛋白质用SDS-PAGE凝胶分离，用湿转法转移到PVDF膜上，封闭后加入HSP90、PGAM5、Drp1、p-Drp1、p-MLKL、MLKL、MFN1、MFN2、p-Tau、ATP5a、GAPDH一抗（稀释比例分别为1∶1 000、1∶5 000、1∶2 000、1∶1 000、1∶1 000、1∶1 000、1∶2 000、1∶5 000、1∶2 000、1∶5 000、1∶7 000），于4 ℃下孵育过夜；加入相应二抗（稀释比例均为1∶10 000），于室温下孵育1.5 h；洗膜后显影成像。使用Image J软件分析各蛋白条带的灰度值。

1.3.7　ELISA检测炎症因子水平

按照ELISA试剂盒说明书步骤操作，用酶标仪于450 nm波长处依次测定实验孔吸光度A，通过标准曲线计算得到样本血清TNF-α、IL-4水平。

1.4　统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用方差分析，两两比较用LSD-t 检验或Games-Howell法检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　HSP90抑制剂对AD小鼠学习及空间记忆能力的影响

各组小鼠水迷宫实验结果显示，对照组、模型组和HSP90抑制剂组逃避潜伏期和穿越平台次数比较，经方差分析，差异均有统计学意义（P <0.05）。模型组小鼠逃避潜伏期长于对照组（P <0.05），穿越平台次数少于对照组（P <0.05）；HSP90抑制剂组小鼠逃避潜伏期短于模型组（P <0.05），穿越平台次数多于模型组（P <0.05）。见表1。

2.2　HSP90抑制剂对AD小鼠海马神经元损伤的影响

HE染色结果显示，对照组小鼠海马结构正常，形态完整；锥体细胞排列整齐，胞核饱满、核仁清晰，染色均匀（见图1A）。与对照组相比，模型组小鼠海马损伤表现严重，海马区域结构紊乱，锥体细胞坏死、消失，神经元固缩，CA1区及其周围有明显炎症细胞浸润（见图1B）。与模型组相比，HSP90抑制组海马损伤有所减轻，CA1区锥体细胞形态较完整，排列较整齐，无明显炎症细胞浸润，只见少量神经元固缩（见图1C）。

2.3　HSP90抑制剂对AD小鼠海马组织p-MLKL水平影响

免疫组织化学染色结果显示，对照组、模型组和HSP90抑制剂组小鼠海马组织P-MLKL阳性表达量分别为（0.001 6±0.000 5）、（0.010 0±0.000 7）、（0.006 0±0.000 4），经方差分析，差异有统计学意义（F =174.693，P =0.000）。与对照组相比，模型组小鼠海马组织p-MLKL阳性表达量升高（P <0.05）；与模型组相比，HSP90抑制剂组小鼠海马组织p-MLKL阳性表达量降低（P <0.05）。见图2。

2.4　HSP90抑制剂对AD小鼠海马组织IL-4、TNF-α水平的影响

ELISA检测结果显示，对照组、模型组和HSP90抑制剂组海马组织IL-4、TNF-α水平比较，经方差分析，差异均有统计学意义（P <0.05）。与对照组相比，模型组小鼠海马组织IL-4水平降低（P <0.05），TNF-α水平升高（P <0.05）；与模型组相比，HSP90抑制剂组小鼠海马组织IL-4水平升高（P <0.05），TNF-α水平降低（P <0.05）。见表2。

2.5　HSP90抑制剂对AD小鼠海马组织HSP90/PGAM5/Drp1轴的影响

Western blotting检测结果显示，对照组、模型组和HSP90抑制剂组小鼠海马组织HSP90/PGAM5/Drp1轴相关蛋白比较，经方差分析，差异均有统计学意义（P <0.05）。与对照组相比，模型组小鼠海马组织HSP90、PGAM5、p-MLKL/MLKL、p-Drp1/Drp1、p-Tau蛋白表达量均升高（P <0.05），MFN1、MFN2、ATP5a蛋白表达量均降低（P <0.05）；与模型组比较，HSP90抑制剂组小鼠海马组织HSP90、PGAM5、p-MLKL/MLKL、p-Drp1/Drp1、p-Tau蛋白表达量均降低（P <0.05），MFN1、MFN2、ATP5a蛋白表达量均升高（P <0.05），表明HSP90抑制剂能抑制HSP90/PGAM5/Drp1轴的激活。见图3和表3。

3 讨论

AD病理机制复杂，涉及β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化及线粒体功能障碍等多种因素^[14-15]。近年来研究表明，线粒体动力学稳态失衡在AD等神经退行性病变中具有关键作用^[16-17]。作为细胞能量代谢的核心细胞器，线粒体通过氧化磷酸化系统产生ATP，维持神经元的高能量需求^[18]。实验发现，AD小鼠线粒体分裂/融合平衡被破坏，表现为Drp1活性增强导致的过度分裂和线粒体碎片化，继而引发ATP合成减少、ROS异常累积及突触传递功能受损^[5,19]。这提示调控线粒体动力学可能成为AD早期干预的重要靶点。

动物实验系统揭示了HSP90/PGAM5/Drp1通路介导的线粒体分裂机制在AD病理进程中的关键作用。行为学结果显示，与对照组相比，模型组小鼠逃避潜伏期明显延长，穿越平台次数减少；经HSP90抑制剂干预后小鼠逃避潜伏期缩短，穿越平台次数增加。HE染色提示模型组小鼠的海马组织细胞结构稀松，细胞核明显固缩、深染，而HSP90抑制剂可有效逆转上述病理改变。且Western blotting检测结果显示，与对照组相比，模型组小鼠海马组织中p-Tau蛋白相对表达量升高，ATP合酶核心组分ATP5A蛋白相对表达量降低，抑制剂组可在一定程度上逆转上述趋势。这揭示模型组小鼠AD病理蛋白表达升高，海马线粒体复合物活性降低。值得注意的是线粒体动力学关键调控蛋白的异常表达谱提示HSP90/MLKL/Drp1通路过度激活引发的线粒体分裂/融合失衡可能是AD发病的重要机制。

HSP90作为分子伴侣通过双重途径调控线粒体分裂，一方面其可以通过稳定MLKL蛋白促进其磷酸化激活，激活后的MLKL通过上调Drp1表达增强其向线粒体转位能力；另一方面，HSP90与PGAM5形成调控复合物，通过促进Drp1磷酸化增加其分裂状态。本研究发现模型组p-MLKL/MLKL及p-Drp1/Drp1升高，这与文献报道的PGAM5调控Drp1活化机制相吻合^[20-21]。特别值得注意的是干预HSP90可同步逆转Drp1位点特异性磷酸化失衡，提示HSP90可能是整合上游信号调控Drp1活化状态的核心枢纽。

线粒体动力学失衡与能量代谢障碍形成恶性循环。本实验观察到ATP5A表达下调与线粒体碎片化有关，这与AD小鼠大脑中普遍存在的ATP5A水平下降一致^[22]。Drp1介导的过度分裂不仅导致线粒体嵴结构破坏，更通过ROS过量产生加剧氧化损伤^[23]。同时研究发现，HSP90抑制剂可显著提升Mfn1/2表达水平，这与其通过抑制Drp1活化、恢复线粒体融合能力关系密切。最新研究表明，Drp1介导的线粒体分裂通过促进线粒体活性氧及NLRP3炎症小体的激活，加剧了M1巨噬细胞极化和相关的炎症反应^[24]，这为解释本研究中IL-4、TNF-α水平变化提供了新视角，证实靶向HSP90可有效改善线粒体动力学失衡和神经炎症微环境。

综上所述，本研究揭示了HSP90/PGAM5/Drp1通路可能构成连接细胞坏死与线粒体分裂的关键桥梁。HSP90通过PGAM5/Drp1通路和MLKL依赖性机制双重调控线粒体分裂的新模式，为AD的发病提供了新的理论依据。证实了线粒体动力学失衡是AD早期可干预的病理环节，为开发基于HSP90调控的神经保护策略奠定了实验基础。当然也存在不足之处，本实验发现AD模型中MLKL活化与Drp1磷酸化存在共调控现象，这与HSP90通过维持MLKL稳定性影响坏死性凋亡的机制相呼应^[25]。但MLKL是否直接参与Drp1转位尚待验证，后续研究可通过复制MLKL条件敲除模型明确其具体作用机制。此外，还应设置正常小鼠应用HSP90抑制剂以作对照，观察抑制剂是否存在副作用。另外，PGAM5作为HSP90下游效应分子，其磷酸酶活性是否受HSP90构象调控仍需进一步阐明。

参考文献

[1] ZHENG Q Y, WANG X. Alzheimer's disease: insights into pathology, molecular mechanisms, and therapy[J]. Protein Cell, 2025, 16(2): 83-120.

[2] 张泽洲, 李涛, 乔欣蕊, 星形胶质细胞在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展[J]. 中国现代医学杂志, 2025, 35(2): 32-37.

[3] LIU Y Y, WU Y J, CHEN Y T, et al. Projection for dementia burden in China to 2050: a macro-simulation study by scenarios of dementia incidence trends[J]. Lancet Reg Health West Pac, 2024, 50: 101158.

[4] HAN Y, LIU D Z, CHENG Y, et al. Maintenance of mitochondrial homeostasis for Alzheimer's disease: strategies and challenges[J]. Redox Biol, 2023, 63: 102734.

[5] BAEK S H, PARK S J, JEONG J I, et al. Inhibition of Drp1 ameliorates synaptic depression, Aβ deposition, and cognitive impairment in an Alzheimer's disease model[J]. J Neurosci, 2017, 37(20): 5099-5110.

[6] ZHONG G B, YANG Y Q, FENG D M, et al. Melatonin protects injured spinal cord neurons from apoptosis by inhibiting mitochondrial damage via the SIRT1/Drp1 signaling pathway[J]. Neuroscience, 2023, 534: 54-65.

[7] YU B, MA J, LI J, et al. Mitochondrial phosphatase PGAM5 modulates cellular senescence by regulating mitochondrial dynamics[J]. Nat Commun, 2020, 11(1): 2549.

[8] NAG S, SZEDERKENYI K, GORBENKO O, et al. PGAM5 is an MFN2 phosphatase that plays an essential role in the regulation of mitochondrial dynamics[J]. Cell Rep, 2023, 42(8): 112895.

[9] SCHOPF F H, BIEBL M M, BUCHNER J. The HSP90 chaperone machinery[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2017, 18(6): 345-360.

[10] JACOBSEN A V, LOWES K N, TANZER M C, et al. HSP90 activity is required for MLKL oligomerisation and membrane translocation and the induction of necroptotic cell death[J]. Cell Death Dis, 2016, 7(1): e2051.

[11] ZHOU X, YEASMIN KHUSBU F, XIE Y, et al. Emodin-induced necroptosis in prostate cancer cells via the mitochondrial fission HSP90/MLKL/PGAM pathway[J]. Chem Biodivers, 2023, 20(6): e202201130.

[12] KANG J S, CHO N J, LEE S W, et al. RIPK3 causes mitochondrial dysfunction and albuminuria in diabetic podocytopathy through PGAM5-Drp1 signaling[J]. Metabolism, 2024, 159: 155982.

[13] CHEN Y M, WANG B, LIU D, et al. Hsp90 chaperone inhibitor 17-AAG attenuates Aβ-induced synaptic toxicity and memory impairment[J]. J Neurosci, 2014, 34(7): 2464-2470.

[14] PRADEEPKIRAN J A, REDDY P H. Defective mitophagy in Alzheimer's disease[J]. Ageing Res Rev, 2020, 64: 101191.

[15] EYSERT F, KINOSHITA P F, MARY A, et al. Molecular dysfunctions of mitochondria-associated membranes (MAMs) in Alzheimer's disease[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(24): 9521.

[16] BLAGOV A V, GRECHKO A V, NIKIFOROV N G, et al. Role of impaired mitochondrial dynamics processes in the pathogenesis of Alzheimer's disease[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(13): 6954.

[17] 孙宏宇, 李正敏, 翟璐珂, 基于网络药理学探究读书丸对AD模型小鼠线粒体动力学的调控作用[J]. 世界科学技术-中医药现代化, 2025, 27(1): 255-267.

[18] 李佳敏, 房智超, 王树楷, 线粒体功能障碍及线粒体自噬异常在急性胰腺炎中的作用[J]. 中国现代医学杂志, 2023, 33(12): 58-64.

[19] ZHANG Y N, LIU S Z, CAO D, et al. Rg1 improves Alzheimer's disease by regulating mitochondrial dynamics mediated by the AMPK/Drp1 signaling pathway[J]. J Ethnopharmacol, 2025, 340: 119285.

[20] CHANDRA K, SWATHI M, KEERTHANA B, et al. PHLPP1 regulates PINK1-parkin signalling and life span[J]. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2023, 1869(6): 166718.

[21] DU Y, HE J Q, XU Y N, et al. SIRT6 prevent chronic cerebral hypoperfusion induced cognitive impairment by remodeling mitochondrial dynamics in a STAT5-PGAM5-Drp1 dependent manner[J]. J Transl Med, 2024, 22(1): 788.

[22] MISRANI A, TABASSUM S, HUO Q W, et al. Mitochondrial deficits with neural and social damage in early-stage Alzheimer's disease model mice[J]. Front Aging Neurosci, 2021, 13: 748388.

[23] SUN Z H, JI Z H, MENG H W, et al. Lactate facilitated mitochondrial fission-derived ROS to promote pulmonary fibrosis via ERK/DRP-1 signaling[J]. J Transl Med, 2024, 22(1): 479.

[24] SU Z D Z, LI C Q, WANG H W, et al. Inhibition of DRP1-dependent mitochondrial fission by Mdivi-1 alleviates atherosclerosis through the modulation of M1 polarization[J]. J Transl Med, 2023, 21(1): 427.

[25] ZHAO X M, CHEN Z, ZHAO J B, et al. Hsp90 modulates the stability of MLKL and is required for TNF-induced necroptosis[J]. Cell Death Dis, 2016, 7(2): e2089.

基金资助

国家自然科学基金(82460906)

广西中医药大学“岐黄工程”高层次人才团队(202410)