依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合丁苯酞氯化钠注射液治疗高龄前循环急性脑梗死患者的效果及对预后的影响

Efficacy of edaravone dexborneol concentrated solution combined with butylphthalide sodium chloride injection in the treatment of elderly patients with acute anterior circulation infarction and its impact on prognosis

摘要

目的 探讨依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合丁苯酞氯化钠注射液治疗高龄前循环急性脑梗死患者的效果及对预后的影响。方法 选取2020年3月—2022年8月在联勤保障部队第904医院就诊的82例高龄前循环急性脑梗死患者，以随机数字表法将患者分成对照组、研究组，各41例。两组均接受基础治疗，对照组在此基础上采用丁苯酞氯化钠注射液治疗，研究组在对照组基础上采用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗。两组均治疗14 d。对比两组神经功能、临床疗效、血管内皮功能、血液流变学及不良反应，随访3个月，对比两组短期预后。结果 研究组治疗前后神经元特异性烯醇化酶、美国国立卫生院神经功能缺损评分的差值均大于对照组（P <0.05）。研究组总有效率高于对照组（P <0.05）。研究组治疗前后VEGF水平的差值大于对照组（P <0.05）。研究组治疗前后红细胞压积、血小板聚集率的差值均大于对照组（P <0.05）。研究组与对照组总不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究组治疗前后改良Rankin量表评分的差值大于对照组（P <0.05）。研究组与对照组病死率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。结论 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合丁苯酞氯化钠注射液可改善高龄前循环急性脑梗死患者血管内皮功能、血液流变学、神经功能，疗效显著，安全可靠，且短期预后良好。

Abstract

Objective To investigate the efficacy of edaravone dexborneol concentrated solution combined with butylphthalide sodium chloride injection in the treatment of elderly patients with acute anterior circulation infarction and its impact on prognosis. Methods Eighty-two elderly patients with acute anterior circulation infarction in our hospital from March 2020 to August 2022 were selected and divided into the control group (41 patients) and the study group (41 patients) by the random number table method. Both groups received standard treatment. On this basis, the control group was treated with butylphthalide sodium chloride injection, while the study group received additional treatment with edaravone dexborneol concentrated solution. Both groups were treated for 14 days. Neurological function, clinical efficacy, vascular endothelial function, hemorheology and adverse effects were compared between the two groups, and the short-term prognosis of the two groups was compared after a 3-month follow-up. Results The differences in the NSE level and NIHSS score before and after treatment in the study group were higher than those in the control group (P < 0.05). The overall effective rate of the study group was higher than that of the control group (P < 0.05). The difference in the VEGF level before and after treatment in the study group was higher than that in the control group (P < 0.05). The differences in the hematocrit and the platelet aggregation rate before and after treatment in the study group were higher than those in the control group (P < 0.05). There was no difference in the overall incidence of adverse reactions between the study group and the control group (P > 0.05). The difference in the modified Rankin scale scores before and after treatment in the study group was higher than that in the control group (P < 0.05). The difference in the mortality rate between the study group and the control group was not statistically significant (P > 0.05). Conclusion Edaravone dexborneol concentrated solution combined with butylphthalide sodium chloride injection can improve vascular endothelial function, hemorheology and neurological function in elderly patients with acute anterior circulation infarction. It demonstrates significant efficacy, good safety, and favorable short-term prognosis.

关键词

前循环急性脑梗死 / 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液 / 丁苯酞氯化钠注射液 / 高龄 / 临床疗效 / 预后

Key words

acute anterior circulation infarction / edaravone dexborneol concentrated solution / butylphthalide sodium chloride injection / elderly / clinical effect / prognosis

最新统计数据表明，目前我国约有1 300万脑卒中患者^[1-2]。其中，前循环急性脑梗死的发病人数约占总患病人数的30%^[3-4]，该病病情发展迅速，加之高龄患者多合并基础疾病，各项功能减退，若未及时有效干预，将会明显增加预后不良风险，严重威胁患者生命安全^[5-6]。相关研究指出，介入治疗和静脉溶栓在治疗前循环急性脑梗死方面存在一定的危险性和时间窗问题^[7]。因此，寻求一种有效的治疗方案用于弥补介入治疗和静脉溶栓缺陷是目前临床亟需解决的难题^[8]。邵枝定等^[9]研究结果显示，丁苯酞氯化钠注射液可明显改善脑梗死患者脑缺血区灌注情况，但单药治疗效果并不理想，临床应用受限。依达拉奉是一种脑保护药物，主要用于急性脑梗死的治疗，通过改善脑部血流和神经细胞的功能，帮助减轻脑梗死引发的神经症状，进而改善患者的日常生活能力，该药物还能够帮助缓解患者的功能障碍，提高患者的生活质量^[10]。有研究证实，其在急性脑梗死患者中疗效确切^[11]。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液是在依达拉奉注射液的基础上，结合了右莰醇这一小分子物质，右莰醇通过多种机制提供神经保护作用，尤其是在脑梗死等神经系统损伤的情况下，通过抑制谷氨酸的过度释放，减少谷氨酸所引起的神经毒性，降低神经元的损伤；右莰醇还具有抗炎作用，能够减轻脑组织炎症反应，进一步保护脑组织免受损伤，这种复合物的结合使该药物在治疗脑血管疾病时，能够提供更强的神经保护作用，帮助改善神经功能并促进康复^[12-13]。临床研究表明，相比依达拉奉注射液，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液预后更佳^[14]。目前，国内有关依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合丁苯酞氯化钠注射液应用于高龄前循环急性脑梗死患者的研究报道较少，且两者联合治疗对患者预后的影响尚不清楚。因此本研究针对以上问题进行研究，期望为改善患者预后及增强疗效提供一定的科学依据。

1 资料与方法

1.1　临床资料

选取2020年3月—2022年8月在联勤保障部队第904医院就诊的82例高龄前循环急性脑梗死患者，以随机数字表法将其分成对照组、研究组，各41例。研究组与对照组性别构成、发病至入院时间、脑梗死面积、糖尿病、高血压比较，经χ²/t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05），具有可比性（见表1）。本研究获得医院医学伦理委员会批准（No：20200207）。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①临床诊断为前循环急性脑梗死^[15]；②患者自愿签署知情同意书；③年龄≥80岁。

1.2.2　排除标准

①血液系统疾病；②肝肾功能严重障碍；③短暂性脑出血；④免疫功能障碍；⑤既往有脑梗死病史；⑥合并恶性肿瘤；⑦严重意识障碍。

1.3　研究方法

入院后，两组患者均接受相同的基础治疗，包括降脂稳斑、血压和血糖调节、神经保护、呼吸支持及抗血小板聚集等治疗措施。在这些治疗的基础上，对照组患者接受丁苯酞氯化钠注射液治疗。具体方法：每次静脉滴注100 mL丁苯酞氯化钠注射液（石家庄石药集团恩必普药业有限公司，规格：100 mL∶NaCl 0.9 g∶丁苯酞25 mg，国药准字H20100041），≥2次滴注/d，且2次滴注间隔≥6 h。研究组患者在对照组基础上，使用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液。治疗方法：将15 mL依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（南京先声药业有限公司，规格：5 mL∶10 mg∶2.5 mg，国药准字H20200007）与100 mL 0.9%氯化钠注射液（安徽丰原药业股份有限公司，国药准字H34021874）混合，静脉滴注2次/d，且2次滴注间隔≥6 h。两组治疗周期均为14 d。

1.4　观察指标

1.4.1　神经功能

治疗前后分别抽取患者空腹静脉血，3 500 r/min离心15 min，离心半径6 cm，分离血清，通过电化学发光法测定神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE），试剂盒由上海罗氏制药有限公司提供试剂盒。比较患者治疗前后美国国立卫生院神经功能缺损评分（National Institutes of Health Stroke scale, NIHSS）评分，总分0～42分，分数与患者神经功能呈反比。

1.4.2　临床疗效

参照参考文献[16]于治疗后评估患者疗效，NIHSS减少率 =（治疗前NIHSS评分-治疗后NIHSS评分）/治疗前NIHSS评分×100%。无效：残疾为4级，NIHSS评分减少率<18%；有效：NIHSS评分减少率为18%～45%、残疾3、4级；显效：NIHSS评分减少率为46%～90%，残疾1、2级；临床治愈：NIHSS评分减少率为91%～100%，无残疾。总有效率为临床治愈、显效及有效占比之和。

1.4.3　血管内皮功能

取患者治疗前后静脉血4 mL，采用PHOMO型安图酶标仪（郑州安图实验仪器有限公司），通过酶联免疫吸附试验测定（试剂盒购自北京健平生物药业股份有限公司）血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平。

1.4.4　血液流变学

采集患者治疗前后4 mL静脉血，采用bc7500型血细胞分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）测定红细胞压积，血小板聚集率是用本院配的二磷酸腺苷进行检测。

1.4.5　不良反应

统计患者恶心呕吐、胃肠道出血等不良反应发生情况。

1.4.6　独立生活能力

于治疗前后采用改良Rankin量表评估患者独立生活能力，总分0～6分，分数越高表示患者独立生活能力越差。

1.4.7　预后

随访3个月，以门诊或电话随访等方式进行随访（2次随访间隔14 d），记录患者生存情况。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 24.0统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组治疗前后神经功能的变化

治疗前，研究组与对照组NSE、NIHSS评分比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。治疗后，研究组与对照组NSE、NIHSS评分比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）。研究组与对照组治疗前后NSE、NIHSS评分的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；研究组治疗前后NSE、NIHSS评分的差值均大于对照组。见表2。

2.2　两组临床疗效比较

研究组与对照组总有效率比较，经χ²检验，差异有统计学意义（χ²=4.970，P =0.026）；研究组总有效率高于对照组。见表3。

2.3　两组治疗前后血管内皮功能的变化

治疗前，研究组与对照组VEGF水平比较，经t 检验，差异无统计学意义（P >0.05）。治疗后，研究组与对照组VEGF水平比较，经t 检验，差异有统计学意义（P <0.05）。研究组与对照组治疗前后VEGF水平的差值比较，经t 检验，差异有统计学意义（P <0.05）；研究组治疗前后VEGF水平的差值大于对照组。见表4。

2.4　两组治疗前后血液流变学指标的变化

治疗前，研究组与对照组红细胞压积、血小板聚集率比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。治疗后，研究组与对照组红细胞压积、血小板聚集率比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）。研究组与对照组治疗前后红细胞压积、血小板聚集率的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；研究组治疗前后红细胞压积、血小板聚集率的差值均大于对照组。见表5。

2.5　两组不良反应比较

研究组与对照组总不良反应发生率比较，经χ²检验，差异无统计学意义（χ²=0.554，P =0.457）。见表6。

2.6　两组治疗前后独立生活能力的变化

治疗前，研究组与对照组改良Rankin量表评分比较，经t 检验，差异无统计学意义（P >0.05）。治疗后，研究组与对照组改良Rankin量表评分比较，经t 检验，差异有统计学意义（P <0.05）。研究组与对照组治疗前后改良Rankin量表评分的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；研究组治疗前后改良Rankin量表评分的差值大于对照组。见表7。

2.7　两组预后比较

研究组死亡1例，对照组死亡2例，病死率分别为2.44%和4.88%；两组病死率比较，经χ²检验，差异无统计学意义（χ² = 0.346，P = 0.556）。

3 讨论

前循环急性脑梗死本质是大脑由于前循环动脉系统的一支动脉或多支动脉发生栓塞或闭塞，导致脑梗死的疾病过程，可能导致脑部功能受损，包括运动、感觉、语言和认知功能等方面的障碍，病情发展迅速，危及患者生命安全^[17]。有研究认为，若脑血流迅速恢复，神经细胞可逆转缺血组织，治疗上通常需要紧急的血管再通和脑保护治疗，以减轻脑损伤从而改善病情，促进病情转归^[18]。

庄俊鸿等^[19]研究指出，当神经元受损导致脑梗死时，脑组织中的一种标志性酶物质NSE会从受损的神经元释放出来。这些被释放的NSE可以穿过血脑屏障，进入患者的外周血液和脑脊液中，造成血清NSE水平异常升高。本研究中，治疗后研究组总有效率更高，而NSE水平更低。分析其原因为依达拉奉右莰醇注射用浓溶液可以通过抑制谷氨酸的兴奋性作用，减少谷氨酸毒性对神经细胞的伤害^[20-21]。丁苯酞氯化钠注射液可以有选择地阻断花生四烯酸等物质介导的病理过程，从而抑制谷氨酸的释放，其还能够缓解血管收缩，减少血小板的聚集，改善脑细胞的能量代谢，最终减轻神经损伤的程度，与李一才等^[22]研究结果一致。临床研究发现，前循环急性脑梗死患者因颈内动脉远端阻塞、血流受限、血液黏度改变，以及红细胞压积、血小板聚集率、全血比黏度等血流动力学指标增加，加速脑梗死病情进展^[23]。本研究结果显示，治疗后，研究组红细胞压积、血小板聚集率更低，提示依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合丁苯酞氯化钠注射液可改善患者血液流变学。分析其原因为丁苯酞氯化钠注射液发挥开放毛细血管数量、抑制脑梗死周围脑血流减少、增加缺血区脑血流量、改善缺血区脑灌注作用，而依达拉奉右莰醇注射用浓溶液可有效抑制脑梗死周围脑血流减少，两者相辅相成，有助于改善患者血液流变学^[14]。VEGF在维持血管内皮结构的稳定方面起着重要作用，并促进机体产生一氧化氮^[24]。然而，随着疾病的进展，内皮细胞和上皮细胞可能会发生变形并脱落，导致VEGF和一氧化氮水平显著下降^[25-26]。本研究中，治疗后研究组VEGF水平更高，提示依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合丁苯酞氯化钠注射液可改善患者血管内皮功能^[27]。分析其原因为依达拉奉右莰醇注射用浓溶液可以有选择性地阻止谷氨酸的释放，并且对自由基形成产生一定的抑制作用；其还能改善微循环，减轻血管内皮损伤。此外，依达拉奉右莰醇还能够促进脑组织对葡萄糖的摄取，提高细胞对缺血和缺氧的抗性，增强红细胞的变形能力。本研究结果显示，两组病死率无差异。分析其原因为依达拉奉右莰醇注射用浓溶液通过抗氧化和抗炎作用减轻脑缺血再灌注损伤，保护神经组织。丁苯酞氯化钠注射液通过改善微循环、抗血小板聚集等作用减少血栓形成，促进脑血流恢复，两者的综合治疗可以协同作用，改善患者的预后^[28]，但因选取样本量和随访时间有限，未发现两者短期死亡风险的差异，后续可扩大样本量延长随访时间来深入分析两者联合对高龄前循环急性脑梗死患者远期预后的影响。

综上所述，高龄前循环急性脑梗死患者采用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合丁苯酞氯化钠注射液治疗，可改善患者神经功能、血液流变学及血管内皮功能，疗效显著，安全可靠，且短期预后良好。

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基金资助

江苏省自然科学基金青年基金(BK20220447)