虚拟筛选和鉴定EGFR^L858R/T790M非共价抑制剂

摘要

目的:基于计算机虚拟筛选和生物活性评价鉴定新的治疗非小细胞肺癌的EGFR酪氨酸激酶EGFR^L858R/T790M非共价抑制剂。方法:基于受体-配体复合物结构（PDB ID:5HCZ）构建药效团模型，选择ROC值为0.849的药效团模型对Specs化合物数据库进行筛选，再经过Libdock对接程序进一步过滤，最终选出20个化合物进行EGFR^L858R/T790M酶活测试。结果:当化合物浓度为1μmol·L^-1时，有7个化合物能够使EGFR^L858R/T790M酶活降至52%以下，且对酶的抑制活性高于对照物吉非替尼[（52.77±0.39）%];当浓度为0.1μmol·L^-1时，化合物AN-465/42889633[（65.99±2.94）%]、AG-690/40753617[（68.29±6.18）%]和AN-465/43336751[（78.61±7.23）%]对EGFR^L858R/T790M的抑制作用仍优于对照物吉非替尼[（80.42±0.62）%];分子对接结果表明3个分子通过氢键、疏水作用力及静电作用力与EGFR^L858R/T790M活性部位相结合。结论:AN-465/42889633、AG-690/40753617和AN-465/43336751可作为非共价EGFR^L858R/T790M抑制剂的先导化合物进行研究，同时为新型EG-FR抑制剂的研发奠定基础。

关键词

EGFR^L858R/T790M / 非共价抑制剂 / 虚拟筛选 / 分子对接 / 药效团