双向孟德尔随机化联合免疫浸润分析解析肌萎缩侧索硬化症的免疫调控网络

摘要

目的：分析731种免疫细胞与肌萎缩侧索硬化症（ALS）的关系，探讨免疫细胞与ALS的关联，并通过免疫细胞浸润分析验证其病理相关性，为进一步研究其发病机制提供线索。方法：使用免疫细胞和肌萎缩侧索硬化症的全基因组关联数据（GWAS）,通过逆方差加权（IVW）和加权中位数（WM）法进行双向孟德尔随机化分析（MR）,采用孟德尔Egger回归、孟德尔PRESSO等方法评估异质性及多效性；进一步整合GEO数据库的ALS患者脊髓与运动皮层转录组数据，通过反卷积算法（CIBERSORT）量化免疫细胞浸润水平，并进行差异检验，最终取差异分析与LASSO回归的交集免疫细胞亚群，构建遗传风险-病理浸润的因果关联网络。结果：MR分析以IVW作为主要分析方法，共鉴定出20种免疫细胞表型与ALS可能存在因果关联，其中，14种免疫表型（CD14^- CD16^- AC,CD19 on transitional, CD20 on IgD^- CD27^-,CD27 on IgD⁺ CD38^- unsw mem, CD28⁺ CD45RA⁺ CD8dim AC,CD39⁺secreting Treg%CD4 Treg, CD45RA on naive CD4⁺,CD62L^- plasmacytoid DC AC,CD64 on CD14⁺ CD16^- monocyte, CD127 on CD28⁺ CD45RA^- CD8br, Memory B cell%lymphocyte, Naive CD8br%CD8br, NKT%lymphocyte, SSC-A on NKT）可能增加ALS发病的风险，6种免疫表型[CD25hi%T cell, CD3 on CD4 Treg, CD33^- HLA DR^- AC,CD45 on lymphocyte, CD64 on CD14⁺CD16⁺ monocyte, Naive DN （CD4^-CD8^-） AC]可能降低ALS的发病风险。浸润验证最后交集得到活化树突状细胞和中性粒细胞2种免疫细胞。结论：20种免疫细胞表型与ALS发病风险相关，其中非活化的CD62L^- plasmacytoid DC AC可作为ALS早期诊断工具及开发新型免疫疗法的潜在靶点。

关键词

免疫细胞 / 孟德尔随机化 / 肌萎缩侧索硬化症 / 免疫细胞浸润分析