臭灵丹草调控Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路抑制铁死亡改善慢性心力衰竭的机制研究

摘要

目的 探讨清热解毒药臭灵丹草调控核转录因子红系2相关因子2(Nrf2)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路抑制铁死亡，改善横主动脉弓缩窄诱导的慢性心力衰竭小鼠的作用及其机制。方法 将24只雄性ICR小鼠按随机数字表法分为假手术组(n=6)和横主动脉弓缩窄组(n=18),横主动脉弓缩窄组行横主动脉缩窄术制备慢性心力衰竭模型。横主动脉弓缩窄组造模后按随机数字表法分为模型组、卡托普利组、臭灵丹草组，每组6只。卡托普利组(15 mg/kg)、臭灵丹草组(1.95 g/kg)灌胃相应药物，假手术组和模型组均灌胃等体积超纯水，每日1次，连续4周。治疗后，超声检测各组小鼠心脏功能相关指标；测量心脏质量及胫骨长度，计算心脏质量与胫骨长度比；苏木精-伊红染色观察小鼠心肌组织病理变化；Masson染色观察小鼠心肌组织纤维化程度；小麦胚芽凝集素(WGA)染色观察小鼠心肌细胞肥大程度；普鲁士蓝染色观察小鼠心肌组织铁沉积；酶联免疫吸附测定法检测小鼠血清氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)、谷胱甘肽(GSH)含量；比色法检测小鼠血清丙二醛(MDA)含量；蛋白质印迹法检测小鼠心脏组织Nrf2、GPX4、SLC7A11和铁蛋白重链1(FTH1)蛋白表达。结果 与假手术组比较，模型组小鼠射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)降低，左室收缩末期容积(LVESV)、左室收缩末期内径(LVESD)升高，左室前壁收缩末期厚度(LVAWs)、左室后壁收缩末期厚度(LVPWs)降低，心脏质量与胫骨长度比升高，心肌组织形态改变，心肌纤维化增加，心肌细胞横截面积增大，心肌组织出现铁沉积，血清NT-proBNP、MDA升高，GSH降低，心脏组织Nrf2、GPX4、SLC7A11、FTH1蛋白表达降低(P<0.05)。与模型组比较，卡托普利组和臭灵丹草组小鼠EF、FS、LVAWs升高，LVESV、LVESD降低，心脏质量与胫骨长度比降低，心肌细胞排列整齐，心肌纤维化程度降低，心肌细胞横截面积减小，血清NT-proBNP降低，GSH升高。与模型组比较，臭灵丹草组小鼠LVPWs升高，心肌组织铁沉积减少，血清MDA降低，心脏组织Nrf2、GPX4、SLC7A11、FTH1蛋白表达升高(P<0.05)。结论 臭灵丹草可改善横主动脉弓缩窄所致慢性心力衰竭小鼠的心脏功能，减轻心脏病理性重构，降低纤维化，其机制可能与Nrf2/SLC7A11/GPX4通路介导的铁死亡有关。

关键词

慢性心力衰竭 / 臭灵丹草 / 压力超负荷 / 铁死亡 / 小鼠

基金资助

国家自然科学基金项目(No.81922075,No.82174206)