极早产儿/极低出生体重儿发生支气管肺发育不良的危险因素分析

Analysis of risk factors for bronchopulmonary dysplasia in very preterm infants/very low birth weight infants

摘要

目的 分析极早产儿/极低出生体重儿的临床特征，并探讨中重度支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）发生的危险因素，为优化临床管理提供依据。 方法 回顾性收集2019年1月1日—2023年12月31日河北省儿童医院新生儿科收治的胎龄＜32周或出生体重＜1 500 g、且入院日龄≤7 d的早产儿临床资料。依据校正胎龄36周或出生后56 d时对氧气的依赖程度分为非中重度BPD组与中重度BPD组。比较2组各临床指标，采用多因素Logistic回归分析确定中重度BPD发生的影响因素。 结果 共纳入281例患儿，其中非中重度BPD组197例，中重度BPD组84例。胎龄中位值30.4（2.6）周，平均出生体重（1 323.4±277.4） g，男性158例（56.2%），超早产儿37例（13.2%），超低出生体重儿34例（12.1%），院外出生222例（79.0%）。与非中重度BPD组相比较，中重度BPD组患儿的中位胎龄和出生体重显著更低，入院日龄晚、新生儿临床危险指数Ⅱ评分高，且胎龄＜28周、超低出生体重儿、1 min Apgar评分≤7分及需要出生后复苏的比例均显著更高，产后使用激素、肺表面活性物质治疗、使用肺表面活性物质≥2次、生后2周内输注红细胞、住院期间输注红细胞＞7次、家庭氧疗的比例显著更高，入院24 h内最高吸入氧浓度显著更高，抗生素累计使用时间、插管机械通气时间、无创机械通气时间、总辅助通气时间、氧疗时间及总住院时间显著更长，早发型败血症、血培养阳性的晚发型败血症、早产儿视网膜病变、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）及需要药物治疗的PDA发生率均显著更高（均P＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，28 d内有创机械通气时间长（OR=1.063，95%CI：1.011~1.118）、早发型败血症（OR=4.154，95%CI：1.573~10.970）及动脉导管未闭（OR=2.786，95%CI：1.363~5.698）是中重度BPD发生的危险因素（均P＜0.05），胎龄增加（OR=0.672，95%CI：0.478~0.944）是保护因素（P＜0.05）。 结论 低出生胎龄、有创机械通气延长、早发型败血症、动脉导管未闭是早产儿发生中重度BPD的危险因素。临床实践中，应加强围生期管理，积极预防早产及早发型败血症，尽可能缩短有创机械通气时间，并对动脉导管未闭进行及时评估，以降低BPD的发生风险。

Abstract

Objective To analyze the clinical characteristics of very preterm/very low birth weight infants and to explore the risk factors for moderate-to-severe bronchopulmonary dysplasia （BPD）， thereby providing evidence for optimizing clinical management. Methods We retrospectively collected the data of preterm infants （gestational age ＜32 weeks or birth weight ＜1 500 g） admitted to the Department of Neonatology， Hebei Children's Hospital within the first 7 days of life from January 1， 2019， to December 31， 2023. Based on their oxygen dependency at a corrected gestational age of 36 weeks or 56 days after birth， the patients were divided into non-moderate-to-severe BPD and moderate-to-severe BPD groups. Clinical indicators were compared between the two groups， and multivariate logistic regression analysis was used to identify influencing factors for the occurrence of moderate-to-severe BPD. Results A total of 281 eligible preterm infants were included， including 197 patients in non-moderate-to-severe BPD group and 84 in moderate-to-severe BPD group. The median gestational age was 30.4 （2.6） weeks， with a mean birth weight of （1 323.4±277.4） g. There were 158 males （56.2%）， 37 （13.2%） extremely preterm infants， 34 （12.1%） extremely low birth weight infants， and 222 （79.0%） out-born infants. Compared with the non-moderate-to-severe BPD group， infants in moderate-to-severe BPD group had significantly lower median gestational age and birth weight， older age at admission， and higher Clinical Risk Index for Babies Ⅱ scores. The moderate-to-severe BPD group also had significantly higher proportions of infants with gestational age < 28 weeks， extremely low birth weight， 1-minute Apgar score ≤ 7， and requirement for postnatal resuscitation. In terms of treatment-related parameters， infants with moderate-to-severe BPD showed significantly higher rates of postnatal corticosteroid administration， pulmonary surfactant treatment， repeated surfactant administration （≥ 2 times）， red blood cell transfusion within 2 weeks after birth， more than 7 red blood cell transfusions during hospitalization， and home oxygen therapy. Meanwhile， the peak fraction of inspired oxygen within 24 h after admission was significantly higher in the moderate-to-severe BPD group and the cumulative duration of antibiotic use， duration of invasive mechanical ventilation， non-invasive mechanical ventilation， total assisted ventilation， oxygen therapy， and total length of hospital stay were significantly longer in the moderate-to-severe BPD group. The incidence of early-onset sepsis （EOS）， blood culture-proven late-onset sepsis， retinopathy of prematurity， patent ductus arteriosus （PDA）， and pharmacologically treated PDA was also significantly higher in the moderate-to-severe BPD group （all P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that longer duration of invasive mechanical ventilation within 28 days （OR=1.063， 95%CI： 1.011―1.118）， EOS （OR=4.154， 95%CI： 1.573―10.970）， and presence of PDA （OR=2.786， 95%CI： 1.363―5.698） were risk factors for moderate-to-severe BPD （all P<0.05）， while increased gestational age （OR=0.672， 95%CI： 0.478―0.944） was a protective factor against moderate-to-severe BPD （P<0.05）. Conclusion Low gestational age， prolonged invasive mechanical ventilation， EOS， and PDA are significant risk factors for the development of moderate-to-severe BPD in preterm infants. Optimizing perinatal care， through prevention of preterm birth and EOS， minimizing invasive ventilation， and timely PDA evaluation， may help reduce the risk of BPD.

Graphical abstract

关键词

支气管肺发育不良 / 婴儿， 早产 / 影响因素分析

Key words

bronchopulmonary dysplasia / infant， premature / influencing factor analysis

随着围生医学及新生儿重症监护技术的进步，极早产儿（very preterm infants，VPIs）的存活率已显著提高，其相关并发症如脑室内出血、晚发型败血症的发生率也呈下降趋势。然而，支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的发生率却居高不下，甚至有增加趋势^［1］，现已成为新生儿医学领域的一大挑战。BPD作为一种慢性肺部疾病，在VPIs中尤为常见。据中国新生儿协作网（Chinese Neonatal Network，CHNN）2019年数据显示，我国VPIs与超早产儿的BPD发生率分别高达29.2%和56.2%^［2］。美国国立儿童健康与人类发育研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）新生儿协作网1993—2012年数据显示，超早产儿BPD发病率大约为40%^［3］。BPD不仅导致患儿住院时间延长、病死及近期并发症风险增加，还会对其远期预后产生远期影响^［4］。其发病机制复杂，涉及产前（如母体因素、宫内感染、胎儿生长受限）及产后（如高氧暴露、机械通气损伤、感染等）多个因素^［5］。早期识别BPD发生、发展的影响因素，是改善预后的核心环节。河北省儿童医院新生儿科作为区域性转诊中心，每年收治VPIs/极低出生体重儿（very low birth weight infants，VLBWIs）100~200例，其中80%系外院转入，与围产中心相比，大部分患儿入院日龄相对较晚。本研究拟通过回顾性分析，探究VPIs/VLBWIs发生中重度BPD的危险因素，为开展以降低BPD发生及严重度为目标的质量改进提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性研究设计。选取2019年1月1日—2023年12月31日于河北省儿童医院新生儿科住院收治的患儿作为研究对象。纳入标准：胎龄＜32周或出生体重＜1 500 g、且入院日龄≤7 d的患儿。排除标准：①患有先天性膈疝或除室间隔缺损、房间隔缺损或动脉导管未闭外的其他严重先天性心脏畸形；②存在致死性先天畸形（如严重中枢神经系统畸形）；③住院28 d内放弃治疗自动出院或死亡的病例；④临床资料不完整者。

本研究经河北省儿童医院伦理委员会批准通过（批准文号：医研伦审第202407-74号）。鉴于本研究为回顾性设计，且所有分析均基于去标识化的数据，并严格遵守患者隐私保护规范，伦理委员会据此豁免了知情同意的要求。

1.2 研究方法

1.2.1 资料采集

通过医院电子病历系统，回顾性收集所有符合纳入标准患儿的临床资料。①围产期及一般临床资料：性别、胎龄、出生体重、是否为小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、出生地点（本院出生/外院转入）、是否辅助生殖受孕、母亲妊娠期合并症（妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病）、产前激素使用情况等；②早产儿合并症及相关并发症：新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）；BPD、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）、Ⅲ~Ⅳ级脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、脑室旁白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）、晚发型败血症（late-onset sepsis，LOS）、Bell分期≥ⅡA期的新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）；③住院期间治疗情况：生后是否使用糖皮质激素、肺表面活性物质使用次数、生后2周内是否输注红细胞、住院期间累计输注红细胞＞7次、抗生素累计使用时间、28 d内插管机械通气时间、无创机械通气时间、辅助通气总时间、氧疗时间；④病情转归：包括总住院时间、出院结局（分为临床治愈、需家庭氧疗、死亡）。

1.2.2 相关定义和诊断标准

本研究涉及的并发症及指标定义如下，①BPD：诊断及严重程度分级（轻度、中度、重度）均参照2001年美国NICHD标准，根据校正胎龄36周或出生后56 d时对氧气的依赖程度进行判定^［6］；②SGA：定义为出生体重低于同胎龄、同性别婴儿平均出生体重的第10百分位^［7］；③严重IVH：采用Papile分级法，将Ⅲ级或Ⅳ级IVH定义为严重IVH^［8］；④PVL：经头颅超声或磁共振成像证实存在囊性病变；⑤NEC：符合Bell分期≥ⅡA期的诊断标准^［9］；⑥NRDS、PDA、ROP和早产儿贫血：诊断标准及输血指征参照《实用新生儿学》（第5版）^［10］；⑦EOS与LOS：诊断参照《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》^［11］；⑧需治疗的ROP：指达到需要接受玻璃体内药物注射、激光光凝或手术治疗的ROP；⑨需要治疗的PDA：指住院期间通过超声心动图诊断的PDA且接受过药物和（或）手术治疗。

1.3 统计学方法

应用SPSS 27.0统计软件处理数据。符合正态分布的计量资料以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以［M（QR）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验（秩和检验）；计数资料以例数（%）表示，比较采用χ ² 检验或Fisher确切概率法，等级资料比较采用秩和检验。采用多因素Logistic回归分析确定中重度BPD发生的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结　　果

2.1 纳入病例的一般临床特征

研究期间，本院新生儿科共收治VPIs/VLBWIs 558例。因入院日龄＞7 d、28 d内自动出院/死亡排除277例，最终纳入281例。其中非中重度BPD组197例，中重度BPD组84例，见图1。纳入患儿的胎龄中位值30.4（2.6）周，平均出生体重（1 323.4±277.4） g，男性158例（56.2%），超早产儿37例（13.2%），超低出生体重儿34例（12.1%），院外出生222例（79.0%）。BPD总体发生率为50.2%（141/281），且其中29.9%（84/281）的病例为中重度BPD。

2.2 不同胎龄BPD的发生情况

各胎龄组BPD发生率随胎龄增加呈显著下降趋势（17.4%~91.9%），其中胎龄<28周组发生率最高（91.9%），且中重度BPD占比达62.2%，其发生中重度BPD的比例约为30~31⁺⁶周组的2.8倍；而胎龄≥32周组发生率（17.4%）及中重度占比（6.5%）均为最低，见表1。

2.3 围生期因素及母孕期并发症

与非中重度BPD组相比较，中重度BPD组患儿的中位胎龄和出生体重显著更低，入院日龄晚、新生儿临床危险指数Ⅱ（clinical risk index for babies Ⅱ，CRIB-Ⅱ）评分高，且胎龄＜28周、超低出生体重儿、1 min Apgar评分≤7分及需要出生后复苏所占比例均显著更高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.4 住院期间及出院后治疗

与非中重度BPD组相比较，中重度BPD组产后使用激素、肺表面活性物质治疗、使用肺表面活性物质≥2次、生后2周内输注红细胞、住院期间输注红细胞＞7次、家庭氧疗的比例显著更高，入院24 h内最高吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO₂）显著更高、抗生素累计使用时间、插管机械通气时间、无创机械通气时间、总辅助通气时间、氧疗时间及总住院时间显著更长，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表3。

2.5 早期合并症及相关肺外并发症发生情况

纳入患儿出院前无死亡病例，无需要手术结扎的PDA病例。与非中重度BPD组相比较，中重度BPD组EOS、血培养阳性的LOS、ROP、PDA及需要药物治疗的PDA发生率均显著更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.6 中重度BPD的多因素Logistic回归分析

本研究以发生中重度BPD（否=0，是=1）为因变量，以胎龄（连续变量）、出生体重（连续变量）、CRIB-Ⅱ评分（连续变量）、1 min Apgar评分≤7分（否=0，是=1）、出生后复苏（否=0，是=1）、肺表面活性物质使用（否=0，是=1）、肺表面活性物质使用≥2次（否=0，是=1）、生后2周内输注红细胞（否=0，是=1）、入院24 h内最高FiO₂（连续变量）、28 d内插管机械通气时间（连续变量）、EOS（否=0，是=1）、PDA（否=0，是=1）、入院日龄（连续变量）视为自变量，进行多因素Logistic逐步回归分析。结果显示，28 d内插管机械通气时间延长、发生EOS以及PDA是VPIs/VLBWIs发生中重度BPD的危险因素（P＜0.05），胎龄增加是保护因素（P＜0.05），见表5。

3 讨　　论

本研究对一家三级甲等儿童医院收治的VPIs/VLBWIs临床特征及转归进行分析，探究该中心内中重度BPD发生的危险因素，为优化该类高危人群临床管理、开展以改善预后为目标的质量改进提供了重要依据。

3.1 BPD发生率与人群特征

本研究中，VPIs/VLBWIs的BPD总体发生率为50.2%（141/281），其中中重度BPD占比29.9%（84/281），超早产儿/超低出生体重儿的BPD发生率为86.5%（45/52），这一数据显著高于2019年CHNN VPIs和超早产儿BPD发病率（29.2%、56.2%）^［2］，可能与本研究收治的患儿约80%均系生后自院外转入有关，且中重度BPD组具有“更长的平均入院日龄（8 h vs. 1 h）”，这提示经转运入院的患儿，在生后早期可能存在有效重症监护支持的延迟。研究^［12］表明，生后早期（特别是“黄金一小时”）是肺液清除和呼吸功能建立的关键期，任何导致有效呼吸支持延迟的因素（如院内产儿协作不畅或转运耗时）都可能加剧初始肺损伤，增加BPD风险。与宫内转运的早产儿相比较，产后转运早产儿BPD、NRDS、IVH、PDA的发生率及病死率均显著升高^［13-15］。因此，BPD高发生率提示在早期转诊及救治环节尚存在优化空间，需进一步强化宫内转运重要性，并完善区域性危重新生儿转运与救治网络，尽可能缩短从出生到获得有效干预的时间。

3.2 感染和抗生素与肺发育

Ballard等^［16］的一项回顾性队列研究显示，在控制了胎龄因素后，败血症与VLBWIs中度或重度BPD的发生相关。本研究结果显示，EOS在中重度BPD组占比20.2%，是其发生的独立危险因素。其可能机制在于，EOS所触发的全身性炎症反应可破坏肺泡的正常发育程序，导致肺泡发育停滞与结构简单化（即BPD的典型病理改变）^［17］。有动物研究^［18-19］显示，全身性脂多糖暴露可导致肺部关键调控因子（如成纤维细胞生长因子2成纤维细胞生长因子7及成纤维细胞生长因子受体1）的表达持续下调，而这些因子对肺分支形态发生和肺泡上皮细胞功能至关重要。另外，一项纳入27 176例VPIs的队列研究^［20］显示，生后1周内延长的抗生素暴露（5~7 d）或广谱抗生素暴露与发生中重度BPD或死亡的风险增加相关。挪威一项研究^［21］显示，早期经验性抗生素使用每增加1 d，VPIs死亡和严重BPD的风险增加约14%。本研究也发现，中重度BPD患儿抗生素累计使用时间显著延长。抗生素使用时间长可能提示感染程度重，且早期广谱抗生素使用可能破坏新生儿肠道微生物群的建立，引起免疫失调，并经由“肠―肺轴”加剧肺部炎症，从而增加BPD风险^［22］。因此，积极防治围生期感染，从源头上遏制启动肺损伤的炎症反应，病房内严格遵循抗生素使用指征，限制不必要的预防性或经验性用药，在获得阴性培养结果后及时降阶梯或停药，是最大限度降低BPD发生的途径之一。

3.3 呼吸支持策略与BPD风险

本研究结果显示，28 d内有创机械通气时间是发生中重度BPD的独立危险因素，这与Cai等^［23］和Geetha等^［24］的研究结论一致。一项早产羔羊模型研究也显示，长期通气（＞3周）会导致肺弹性纤维过度沉积、终末细支气管肌层增厚及肺微血管生长缺陷，抑制肺血管阻力下降^［25］。Gagliardi等^［26］研究也显示，短期内机械通气并不增加BPD发病的风险，但长时间机械通气是BPD发生的危险因素。VPIs因肺发育不成熟和初始疾病（如NRDS）而需要机械通气，而机械通气本身又可直接损伤VPIs脆弱的肺泡上皮和血管内皮，继而触发局部及全身性炎症反应，再加上肺表面活性物质失活和区域性肺不张^［27］，都会加重肺损伤，进一步延长呼吸机依赖时间，形成恶性循坏，干扰正常的肺泡化与微血管发育，最终导致BPD发生。临床实践中，严格实施“肺保护性通气策略”，使用尽可能小的潮气量（3~5 mL/kg）、允许性高碳酸血症、设置适当的呼气末正压以防止肺泡萎陷，尽早从插管机械通气过渡至无创呼吸支持，对于降低BPD发生率至关重要。

3.4 PDA对BPD的影响

本研究结果显示，PDA是早产儿发生中重度BPD的独立危险因素。既往研究也表明^［28-29］，PDA持续开放超过1~2周的超早产儿，其BPD的发生率和病死率均显著升高，有血流动力学意义的PDA的分流量大小及持续时间，是影响VPIs发生BPD严重程度的关键因素。PDA持续开放导致的左向右分流会增加肺血流量，加重肺水肿、炎症反应及氧化损伤，从而降低肺顺应性，增加呼吸机依赖风险，最终可能推动BPD的发生与发展。但关于PDA的管理策略特别是干预时机与方式及其对BPD的影响，目前仍存在争议。一方面，若消极处理PDA，可能增加超早产儿BPD发生率^［30］；另一方面，早期药物或手术干预虽能有效促进PDA关闭，但并不能改善病死率、BPD、NEC或神经发育结局，反而增加肾毒性、感染等治疗相关风险，这提示单纯实现导管闭合并不等同于改善长期预后^［31］。对PDA的临床处理仍应审慎，未来还需要进行更多大样本、高质量的研究，以明确不同干预策略对特定亚组患儿（如不同胎龄、不同疾病严重度）的最终获益。

3.5 家庭氧疗的现状与启示

家庭氧疗是保障重症BPD患儿平稳过渡到家庭环境、改善长期生存质量和神经发育预后的关键延续性治疗措施。然而，本研究中BPD患儿的总体家庭氧疗使用率为13.5%，其中中重度BPD患儿为21.4%，均低于CHNN 2019年报告的全国整体水平26.8%。国外不同机构间家庭氧疗使用率也存在较大差异，2017年韩国的一项研究显示家庭氧疗的应用率为0.0%~36.4%^［32］；Ejiawoko等^［33］报道美国加利福尼亚州的家庭氧疗应用率从7%~95%不等。本中心收治患儿住院时间普遍较长，部分重症患儿在院内即已成功脱氧，从而降低了出院时对氧疗的依赖。家庭氧疗的开展还受地区间医疗资源可及性、医保报销政策差异以及家庭经济与照护能力等因素影响^［32-34］。尽管目前缺乏统一的实施指南，但现有循证医学证据表明，规范的家庭氧疗能够安全地缩短住院时间、减轻家庭经济负担、促进患儿生长，且并未增加再入院风险^［35-38］。因此，亟需推动建立标准化的家庭氧疗临床路径，并同步构建以社区为基础的多学科支持体系，以缩小实践差异、改善BPD患儿远期预后。

3.6 其他潜在因素及肺外并发症

Sadeck等^［39］的研究显示，早期贫血（生后14 d以内发生的贫血）是影响BPD发展的一个独立危险因素。目前治疗早产儿贫血最主要的方法仍是输注红细胞，而输血也是BPD发生的危险因素^［40］。本研究结果显示，中重度BPD组患儿生后2周内因贫血而输注红细胞的比例显著高于非中重度BPD组（59.52% vs. 27.41%），但多因素Logistic回归分析并未提示二者是中重度BPD的影响因素。这可能提示需要输血的患儿本身即是BPD的高危人群，输血更多地充当了一个风险标志物而非独立的危险因素。在临床实践中，对于VPIs，尤其超早产儿，应严格掌握输血指征，推行限制性输血策略，并尽量减少医源性失血，以降低BPD等严重并发症的发生风险^［41］。

除呼吸系统后遗症外，中重度BPD常伴随多种显著的肺外并发症，涉及心血管、神经、消化系统以及宫外生长发育迟缓、ROP等。本研究结果显示，中重度BPD组患儿ROP发生率显著更高，可能与BPD患儿常需要长时间高浓度氧疗及机械通气有关，后者可诱发大量氧自由基产生，从而导致视网膜新生血管异常增生。因此对于BPD患儿需要进行及时眼底筛查与随访，改善整体预后。其他肺外并发症如IVH、NEC、LOS等并未发现2组差异有统计学意义，可能与本研究纳入的样本量偏少有关。

本研究存在以下局限性：①作为一项单中心回顾性研究，样本量有限，研究结果可能受到选择和信息偏倚的影响；②本研究主要关注住院期间的短期结局，缺乏对BPD患儿远期肺功能、神经发育及再入院率等重要长期预后的随访数据；③部分可能影响BPD发生的重要临床变量，如详细的液体管理策略、营养支持（特别是肠内营养启动与推进速度）、母亲吸烟史、输血前的贫血程度等，未能在本研究中纳入分析，可能对结果的完整性有一定影响。

综上所述，有创机械通气时间延长、EOS及PDA是VPIs/VLBWIs中重度BPD发生的危险因素，胎龄增加是其保护性因素。为降低BPD发生风险并改善患儿预后，应实施贯穿院前、院内及出院后的系统性管理策略：加强围生期管理，积极预防早产及EOS，尽可能缩短有创机械通气时间，并对PDA进行及时评估，以降低BPD的发生风险。同时应完善出院后延续性照护，积极推动包括规范的家庭氧疗在内的个体化、长期随访管理方案，以促进康复、改善远期预后。

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基金资助

河北省临床医学优秀人才培养项目(ZF2023209)