支链氨基酸代谢障碍介导巨噬细胞促炎反应加重糖尿病脓毒症后心肺损伤

摘要

目的 探究糖尿病相关的支链氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）代谢障碍对糖尿病并发脓毒症后心肺损伤的影响及其机制。方法 利用糖尿病患者及糖尿病模型小鼠，检测血浆BCAA水平、外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）及小鼠骨髓来源巨噬细胞（bone marrow primary macrophages, BMDMs）中BCAA代谢关键酶Mg²⁺/Mn²⁺依赖型蛋白磷酸酶1K(Protein Phosphatase Mg²⁺/Mn²⁺-dependent 1K,PPM1K)与白细胞介素1β（interleukin 1 beta, IL1β）等促炎因子表达。利用糖尿病模型小鼠制作脓毒症模型，评估肺组织损伤、心脏功能及生存曲线变化。细胞实验部分，利用腺病毒（adenovirus, Ad）敲低巨噬细胞系Ppm1k转录，分为对照组（Ad-Ctrl）、敲低组（Ad-Ppm1k）、对照联合脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）刺激组（Ad-Ctrl+LPS）及敲低联合LPS刺激组（Ad-Ppm1k+LPS）,检测Ppm1k及Il1β等基因转录变化。结果 与对照组相比，糖尿病患者和糖尿病小鼠血浆BCAA水平显著升高（P<0.05）,患者PBMCs和鼠BMDMs中Ppm1k转录显著下调（P<0.05）。糖尿病合并脓毒症小鼠心肺损伤加重，且生存率降低（P<0.05）。敲低Ppm1k的巨噬细胞在LPS刺激下，Il1β等转录显著升高（P<0.05）。糖尿病患者PBMCs在LPS刺激下，亦转录更高水平的Il1β等促炎因子（P<0.05）。结论 糖尿病时存在BCAA代谢障碍及BCAA代谢关键酶Ppm1k转录降低；BCAA代谢障碍可能参与介导了单核巨噬细胞促炎反应上调，并由此使糖尿病并发脓毒症时心肺损伤加重。

关键词

糖尿病 / 脓毒症 / 支链氨基酸代谢 / 单核巨噬细胞