哺乳动物毛囊发生发育调控机制研究进展

Research progress on the regulatory mechanisms of follicle morphogenesis and development in mammals

摘要

胚胎期毛囊的发生发育是决定毛囊数量、毛被类型和毛品质的关键阶段，挖掘该阶段的重要基因是育种工作者的重要内容之一。近年来，关于毛囊发生发育相关重要基因的鉴定方面有一定的研究进展，但由于毛囊结构复杂、细胞组成多样且细胞分化快等问题致使研究人员在完整毛囊细胞系的建立、主效基因的挖掘和基因功能的确定等方面进展缓慢。因此，了解毛囊的基本结构、发育过程以及在该过程中发挥重要作用的信号途径/基因，是解决以上问题关键所在。本文对哺乳动物毛囊形态结构及其在胚胎期发生发育过程（以小鼠为例）进行了系统的介绍，归纳总结了与毛囊发生发育相关的关键信号通路以及目前已发现的重要遗传因子。结果表明：1）胚胎期真皮成纤维细胞、上皮细胞可进一步分化为各类毛囊细胞，因此适时诱导/阻滞其分化是成功构建细胞群的关键。2）在毛囊发生发育调控过程中，同一信号通路中不同信号途径存在不同程度的偏向，如Wnt信号通路偏向于Wnt/β-catenin信号途径、Edar信号通路偏向于Eda-A1/Edar/Edaradd信号途径，而TGF-β/BMP信号通路则偏向于Smads依赖性信号途径。3）毛囊发生发育过程中涉及多条信号通路和多个遗传因子共同调控，其中Wnt、Edar信号是毛囊基板正常形成过程中不可或缺的信号通路，而TGF-β信号通路是毛囊各类细胞分化和毛囊向下生长过程关键信号通路之一。综上，对哺乳动物毛囊发生发育过程和机制有清晰地认识和理解，是进一步挖掘与毛囊发育相关重要基因的重要基础，其可为提高毛用型经济动物的生产性能提供重要理论依据。

Abstract

The morphogenesis and development of embryonic hair follicle during embryonic stage is a crucial stage that determines the number of hair follicles， type and quality of hair follicles. Exploring the important genes in this stage is one of the important tasks for breeders. In recent years， there has been some research progress in the identification of important genes related to hair follicle development. However， due to the complex structure of the hair follicle， the variety of cellular composition and rapid cell differentiation， researchers have made slow progress in the establishment of a complete hair follicle cell line， the mining of the main gene， and the determination of the function of the gene. Therefore， understanding the basic structure of the hair follicle， its developmental process， and the signaling pathways/genes that play important roles in this process is the key to solving the above problems. In this paper， the morphological structure of the mammalian hair follicle and its developmental process during embryogenesis （taking mice as an example） were systematically introduced， and the key signaling pathways related to hair follicle morphogenesis and development as well as the important genetic factors that have been identified so far were summarized. The results showed that： 1）Embryonic dermal fibroblasts and epithelial cells can further differentiate into various types of hair follicle cells， so timely induction/inhibition of their differentiation is the key to successful construction of cell populations. 2） During the regulation of hair follicle genesis and development， different signaling pathways in the same signaling pathway have different degrees of bias， such as the Wnt signaling pathway being biased toward the Wnt/β-catenin signaling pathway， the Edar signaling pathway is biased toward the Eda-A1/Edar/Edaradd signaling pathway， and the TGF-β/BMP signaling pathway is biased toward the Smads-dependent signaling pathway. 3） Multiple signaling pathways and genetic factors jointly regulate the morphogenesis and development of hair follicles. Wnt and Edar signaling pathways are indispensable for the normal formation of hair follicle placode， while TGF-β signaling pathway is one of the key signaling pathways in the differentiation of various hair follicle cells and the downward growth of hair follicles. In conclusion， a comprehensive comprehension of the process and mechanism of mammalian hair follicle development is an important basis for further exploration of key genes related to hair follicle development， which can provide a crucial theoretical foundation for enhancing the production performance of hairy economic animals.

Graphical abstract

关键词

毛囊 / 发生发育 / 信号通路 / 非编码RNA

Key words

follicle / morphogenesis and development / signaling pathway / non-coding RNA

毛发是哺乳动物的重要特征之一，是哺乳动物毛囊生长的副产物，具有物理保护、调节体温、保暖防潮等功能^［1］。毛囊是哺乳动物唯一一种可以在整个生命周期内进行周期性生长的器官，其细胞群多样、形态结构复杂，对皮肤稳态维持、体温调节以及新陈代谢等功能起着重要的作用；此外，其控制着毛发的生长，决定着动物被毛的品质和产量，是毛用型动物的重要经济性状。

毛囊作为皮肤一种可周期性生长的微小器官，最早发生于胚胎期，主要依赖于真皮和表皮间的一系列信号传导，诱导上皮细胞和真皮成纤维细胞有序的增殖和分化，进而形成完整的毛囊结构^［2］。毛囊中Wnt、BMP、TGF-β和Notch等信号的激活决定着毛囊的发育、在基质中的分布以及毛发的表型。不同哺乳动物的毛被类型差异较大，毛囊的大小、形态也有所不同，但其结构、发生发育过程是基本一致的，其中胚胎期毛囊的发生发育是决定动物毛品质、产量等经济性状的关键阶段^［3］。近年来，随着高通量测序技术和生物学技术的不断快速发展，转录组学在生物学领域的研究和应用已极为广泛，结合毛囊发生发育动态生理过程，挖掘、鉴定在不同时空状态下相关重要信号分子的方法已成为探究毛囊发生发育进程的重要手段之一。目前，关于毛囊周期性生长、毛囊发育的重要基因/信号通路综合性评述已层次不穷，而系统、全面的描述哺乳动物在胚胎期毛囊发生发育过程中形态学、细胞学的动态变化以及在该过程中关键信号分子的研究还依旧匮乏。因此，本文深入、系统地介绍了哺乳动物毛囊形态结构以及其在胚胎期发生发育的动态变化过程，归纳、总结了影响哺乳动物毛囊基板形成、毛囊向下生长等过程中重要分子信号通路，以及目前已鉴定到的诱导/抑制毛囊细胞增殖、分化过程中的重要遗传因子，旨在为相关研究人员进一步构建完整毛囊细胞系、了解毛囊发生发育过程及其研究现状提供参考，为毛用型经济动物毛品质、产量的提高和进一步深入探究毛囊发生发育相关的调控机制提供理论基础。

1　哺乳动物毛囊形态结构及其发生发育

1.1　哺乳动物毛囊形态结构

毛囊是皮肤的附属器官，决定着动物被毛的生长；其形态、大小在不同物种、不同部位存在较大的差异，但其基本结构是相似的，由上而下可逐步分为漏斗部、狭部、毛球上部和毛球^［4］。毛球位于毛囊末端的膨大部，主要由毛乳头细胞、毛母质细胞和黑色素细胞构成；毛乳头位于毛球的中央，由真皮成纤维细胞构成，其含有丰富的毛细血管和神经末梢，是发送、接收信号的诱导性结构，在毛囊的发育和周期性生长起主导作用^［5］。毛母质细胞位于毛乳头的上部和两侧，黑色素细胞则分散于它们之间；其属于上皮性细胞，可通过接收毛乳头信号而进一步分化形成内根鞘和毛干。此外，毛囊由外向内呈现为一个同心圆的分层，可依次分为结缔组织鞘、外根鞘、内根鞘和毛干^［4］。毛干位于毛囊的中央，主要是角质细胞，由髓质、皮质和毛小皮3层构成^［5］。内根鞘从内到外也可依次分为鞘小皮、Huxley层和Henle层^［6-7］；外根鞘包裹着毛干和内根鞘，其类似于表皮的基底层和棘细胞层^［5］。内根鞘和外根鞘统称为上皮鞘，属于毛囊的表皮成分^［4］。毛囊的最外层为结缔组织鞘，也称为真皮鞘，是维持和再生毛乳头的重要物质基础，也是毛囊再生的必要结构^［8］。同时，在毛囊狭部有一明显隆突，该部位存有大量干细胞（毛囊干细胞、毛囊黑色素干细胞等），是毛囊再生的储备库^［9］（图1）。

1.2　毛囊的发生发育

毛囊形成于胚胎期，主要依赖于真皮（Der）和表皮（Epi）间发生的一系列信号传导，诱导上皮细胞、真皮成纤维细胞群有序的增殖和分化，进而最终形成毛干（HS）、根鞘（RS）和毛乳头（DP）等^［2］；根据上述两类细胞不断增殖、分化的结果，将毛囊发生发育共分为10个阶段，进一步详细的阐述了毛囊发生发育的基本过程。哺乳动物不仅在毛囊结构方面相似，而且毛囊的发生发育过程也极为相似，其都是在胚胎期开始发生发育，出生后发育基本完成，因此本文以模式动物小鼠在胚胎期毛囊的发生发育过程为例进行阐述。在第0阶段即毛囊形态发生前，小鼠表皮层仅为一层均匀的细胞，并没有任何特殊形态^［10］。第1阶段，真皮层发出“第一表皮信号”诱导胚胎表皮逐渐增厚，进而形成毛囊基板前体（Pre-Pc）^［10］。在该阶段，表皮结构在形态上并未有明显的变化，但可检测到大量诱导毛囊发生的“信号”，标志着毛囊的发生。第2阶段，由第一阶段形成的毛囊基板前体发出“第一上皮信号”诱导大量真皮成纤维细胞聚集于毛囊基板底部，形成真皮聚集物前体（Pre-DC）^［11］。第3阶段，毛囊基板和真皮聚集物在形态学上更容易识别，变的更大、更厚的毛囊基板向下继续增殖且明显的内陷于真皮层，而逐渐增多的真皮聚集物则更加紧密的聚集于毛囊基板下方^［10］。同时，毛囊干细胞前体（Pre-HFSC）细胞也在该阶段出现^［12］。第4阶段，毛囊基板继续伸长并凹入真皮层中，真皮聚集物变得更加紧密且集中于底部，向更加成熟的毛乳头分化^［10］；与此同时，毛囊干细胞前体明显的侧移^［13］，其为后续即将形成的毛囊干细胞和皮脂腺（SG）细胞做准备^［14］。第5阶段，表皮细胞伸长，毛囊继续向下生长，将来的毛囊轴基本已经定位^［10］。此时，毛囊发生阶段结束，毛囊已从毛基质期转为毛钉期^［10］。第6阶段，在该时期的毛钉在形态上更加接近成熟的毛囊。此时，内根鞘（IRS）开始形成^［15］；位于毛囊最底部的真皮聚集物逐步被毛母质前体细胞（Pre-Mx）包裹且在形态上越来越接近成熟的毛乳头^［16-17］。此外，成黑色素细胞开始从表皮迁移到发育的毛囊中，且表皮的黑色素细胞逐渐消失。第7阶段，毛管开始发育，内根鞘继续向上发育；真皮聚集物几乎被毛母质前体完全包裹，其上方可检测到黑色素颗粒细胞^［10］。第8阶段，毛管形态清晰可见，内根鞘生长至毛管所在平面的高度；真皮聚集物被毛母质（Mx）完全包裹，并从真皮聚集物转为毛乳头^［10］。第9阶段，毛乳头凝缩为最小状态，成为成熟的毛乳头；毛干不断向上生长并进入毛管^［10］。第10阶段，毛囊完整结构基本形成，毛干生长并穿出体表^［10］（图2）。

10个阶段的完成标志着哺乳动物毛囊基本结构已形成，其发生发育过程也基本完成；此外，由于不同动物的妊娠期不同，毛囊发生发育时间节点也有所差异，但毛囊发生发育规律和基本结构是十分相似的。

2　毛囊发生发育的分子调控

毛囊发生发育以及毛囊完整结构的形成是上皮细胞和真皮成纤维细胞不断增殖和分化的结果，该动态变化过程受一系列相关因子及信号通路的共同调控^［18］。与毛囊发生发育相关研究较多，目前发现毛囊发生发育涉及Wnt、TGF-β、BMP和EDAR等多种不同的分子信号通路。此外，随着高通量测序技术的不断发展，有大量研究表明lncRNA、miRNA和circRNA等多种非编码RNA也参与着毛囊发生发育过程。不同信号通路、非编码RNA以及其他重要调控因子形成了一个复杂的分子调控网络，共同调控毛囊的发生发育，因此本文将主要从与毛囊发生发育相关的信号通路以及参与毛囊发生发育过程的非编码RNA两方面的研究进展进行归纳和总结，旨为进一步挖掘与毛囊发生发育相关的主效基因以及诱导/抑制毛囊细胞增殖、分化的遗传因子提供理论基础。

2.1　毛囊发生发育相关信号通路

2.1.1　Wnt信号通路

Wnt信号通路是目前已知调控毛囊基板形成和毛囊细胞增殖和分化不可或缺的信号通路之一，Wnt信号缺失则会抑制毛囊形态结构的形成，导致胎儿的毛囊无法正常发育^［19-20］。Wnt信号通路最早发现于果蝇，随后在其他物种中也逐步被发现^［21］；通常可分为经典Wnt/β-catenin信号通路和非经典的Wnt/PCP、Wnt/Ca²⁺信号通路^［22］。目前非经典Wnt信号通路在调控毛囊生长发育等方面研究较少，因此该部分主要对经典Wnt信号通路对毛囊发生发育的调控作用进行简要综述。在经典Wnt/β-catenin信号通路中，首先由Wnt分泌蛋白与细胞膜上Frizzled受体家族成员相互作用，将信号传至胞内Dsh蛋白，活化后的Dsh蛋白与GSK-3β、Axin和APC组成的复合物结合，抑制GSK-3β活性，阻止β-catenin降解，引起β-catenin在胞质内的积累并转运至核内与转录因子Tcf/Lef作用，从而控制下游靶基因的转录和表达^［18］（图3）。

Wnt信号是目前已知最早诱导毛囊形成的发育信号。在毛囊基板形成过程中，由真皮层首先形成的Wnt信号诱导表皮形成毛囊基板；在诱导过程中，若β-catenin信号缺失则会抑制毛囊基板的形成^［10］。此外，Wnt/β-catenin信号途径在毛乳头功能的发挥和毛囊干细胞的增殖、分化等过程中也扮演着重要的角色^［5-7］。在裸鼠毛发重建试验中，Wnt10b可以启动胚胎期毛囊的发育，通过Wnt信号通路促进毛干生长、毛母质细胞的增殖和内根鞘细胞的分化^［23］；同时，Wnt10b通过Wnt/β-catenin信号通路促进獭兔真皮毛乳头细胞增殖，诱导真皮毛乳头细胞向G1/S期过渡并上调真皮毛乳头细胞中β-catenin的表达^［24］。Wnt5a在毛囊发育初期的真皮聚集物/真皮毛乳头中广泛表达；随着毛囊的发育，其在外根鞘、内根鞘等组织中表达，因此推测Wnt5a与毛囊根鞘的形成息息相关^［25］。除Wnt信号通路中的基因外，其他与毛囊发育相关基因通过与Wnt通路中基因相互作用，进而调控毛囊发育进程。如CXXC5与Dsh蛋白相互作用，降低真皮毛乳头细胞中碱性磷酸酶的活性，进而抑制真皮毛乳头细胞增殖^［26］；在真皮毛乳头和外根鞘特异性表达的CCN2可以通过破坏β-catenin稳定性，抑制毛囊干细胞增殖和分化，阻碍毛囊发育^［27］；毛囊细胞中Gsdma3可以促进Wnt5a的表达，抑制β-catenin、Lef1等关键效应因子，进而促进上皮性细胞的分化^［28］。此外，Lef/Tcf家族成员Lef1的表达可以促进毛囊干细胞向毛囊各类细胞分化，而Lef1的表达则依赖于上游Wnt/β-catenin信号的激活^［29-30］ （表1）。因此，Wnt信号是被众多学者公认的影响哺乳动物毛囊发生发育过程中最重要信号通路之一，是毛囊开始发生过程中诱导毛囊基板形成和向下迁移的重要遗传因子；其中，经典的Wnt/β-catenin途径相较于其他2个信号途径而言，其在毛囊发生、毛乳头形成以及毛囊干细胞增殖和分化等毛囊发育重要过程中都占有不可替代的地位，该信号是保障毛囊能够正常生长发育的重要信号途径之一。

2.1.2　TGF-β/BMP信号通路

转化生长因子-β（TGF-β）是一类多功能的多肽类生长因子，其最初从大鼠成纤维细胞株中发现，且自发现以来已有超过30多个TGF-β超家族成员被陆续鉴定^［31］。TGF-β超家族成员结构在物种间是高度保守的，其可基本分为TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/AMH 2个亚家族^［32］。TGF-β信号通路主要通过调节细胞生长、增殖、分化及迁移等过程，参与组织和器官的正常生长和发育、机体的免疫反应以及生殖发育等生物过程^［33-35］。Smads蛋白是从细胞质穿梭至细胞核的胞内蛋白，是信号从细胞质传至细胞核内不可或缺的“介质”，因此TGF-β、BMP调控机制通常可被分为Smads依赖性信号途径和非Smads依赖性信号途径^［36］。在Smad依赖性通路中，TGF-β或BMP信号与其各自特异性受体结合后，可以诱导I型受体和II型受体发生低聚反应形成异聚体，激活后的I型受体可以直接作用于细胞内信号传递蛋白R-Smad（TGF-β：Smad2和Smad3；BMP：Smad1、Smad5和Smad8），磷酸化后的R-Smads蛋白与Smad4结合形成转录复合物，并作为转录因子在核内聚集，参与靶基因的表达调控^［37-38］（图4）。

TGF-β信号被认为是毛囊发育、分化及向下生长的关键分子^［39］。TGF-β2通过激活Smads依赖性信号途径，促进毛囊干细胞增殖和分化；同时，其可以促进靶基因TMEFF1转录，高表达的TMEFF1通过与BMP4结合，抑制BMP信号和毛囊干细胞再生^［40］；此外，TGF-β2的缺失会导致小鼠毛囊向下生长被抑制，毛囊数量明显减少且毛囊生长迟缓，表明TGF-β2是毛囊形态发生所必须^［41］。除TGF-β2外，TGF-β1和TGF-β3也参与毛囊的发生发育过程。TGF-β1是一种调节上皮细胞增殖、凋亡和上皮-间充质转化的细胞因子^［42］，若小鼠敲除TGF-β1后，其在出生后表现为表皮发育不全，且在出生后不久后死亡，表明TGF-β1是表皮发育完全的重要基因；此外，胰岛素生长因子1（IGF-1）可作为抑制剂，抑制TGF-β1表达，促进小鼠毛发生长，增加毛囊数量^［43］；糖皮质激素受体（GR）可诱导Treg细胞产生TGF-β3，TGF-β3通过旁分泌激活毛囊干细胞中的Smad2/3信号，促进毛囊干细胞的的增殖和分化^［44］（表1）。

BMP是TGF-β超家族中最大的亚家族，其中BMP2、BMP4作为家族活性最高的成员之一，其在毛囊发育过成中分别主要在毛囊内根鞘和外根鞘中表达^［45］；同时，BMP4信号更是上皮-间充质细胞转化过程中重要的信号分子^［45］。Park等^［46］研究发现BMP2可以通过Smad依赖性信号通路促进Dlx3的转录，进而促进毛囊发育过程中上皮-间充质细胞转化；Noggin作为BMP信号的抑制剂，可以与BMP4竞争性结合BMP受体，抑制BMP/Smads信号通路，诱导毛囊基板形成和毛囊发生^［47-48］。同时，有研究发现BMP4可以与其抑制剂Noggin相互作用，上调Wnt/β-catenin信号途径中关键因子Lef的表达，调节毛囊干细胞向皮脂腺、汗腺和表皮细胞分化，但其具体机制还尚不清晰^［49］（表1）。以上结果表明，在TGF-β超家族中的TGF、BMP信号分子主要通过Smads依赖性途径参与毛囊发育、向下生长以及毛囊干细胞分化等重要生理过程；同时，TGF与BMP间存在某种负反馈调控关系，共同调控毛囊的发生发育。

2.1.3　Edar信号通路

Edar信号通路最早发现于人少汗型外胚层发育不良综合征疾病患者，是调控胚胎发育早期皮肤附属物——头发、指甲、牙齿等形态发生发育过程的重要信号通路^［50］。该通路主要由配体Eda、跨膜受体Edar和胞质内衔接蛋白Edaradd组成^［51］。目前，Edar信号转导途径可分为Eda-A1/Edar/Edaradd途径和Eda-A2/Eda2r途径^［52-53］。在突变小鼠表型分析试验中发现，将Eda-A1/Edar/Edaradd途径的3个关键基因突变后，突变小鼠表现为初级毛囊缺失；将Eda-A2突变后，突变小鼠与正常小鼠表型没有明显的表型变化，表明Eda-A1/Edar/Edaradd途径是影响初级毛囊正常发育的关键因素之一，因此关于Edar信号通路对毛囊发生发育的影响的研究主要集中于Eda-A1/Edar/Edaradd信号途径^［54-56］。

Edar信号途径是毛囊基板形成和上皮细胞分化的关键^［57］。有研究发现，毛囊基板未形成前，在毛囊上皮细胞中可以检测到大量的Edar和Eda信号；毛囊基板形成后，Edar信号在毛囊基板中高表达，而Eda信号则在毛囊基板以外部位持续表达^［58］。有研究发现，Eda-A1可以直接或间接参与细胞粘附，但其只能促进上皮细胞向基板迁移，并通过这种方式调控毛囊基板的形成^［59］。然而，Eda-A1需要在IKK和NF-κB等多种调控因子的共同参与下实现靶基因调控^［60-61］。Schmidt-Ullrich等^［62］发现，Eda-A1信号在体内大部分依赖IKK典型NF-κB通路介导，即该途径被激活后Eda-A1首先水解并游离于细胞膜外，游离的Eda-A1可聚合形成三连体复合物；该复合物特异性结合于受体Edar的胞外域，形成配体-受体异构体，促使Edar的胞内域构型发生改变并招募胞内衔接蛋白Edaradd；Edaradd可以与特定TRAF1、2、3、5、6蛋白结合，通过IKK复合物使I-κB磷酸化，使其被蛋白酶识别并水解，从而释放NF-κB。胞内NF-κB浓度升高后转入细胞核内，进而调控下游毛囊发育相关靶基因的转录（图5）。在Eda-A1/Edar/Edaradd信号途径中，TRAF6缺失则会导致小鼠毛囊发育受损、皮脂腺发育不良^［63］。同时，有研究发现其它基因也通过该信号途径间接影响着毛囊发育过程。如，在小鼠毛囊再生过程中，转录因子Gata6可以刺激Eda受体，激活Eda-A1/Edar/Edaradd信号途径，调控上皮（基质）祖细胞的更新和毛囊细胞系的分化^［64］；Eda/NF-κB和Wnt/β-catenin信号途径可诱导FGF20在毛囊基板中表达，该基因可以促进真皮聚集物聚集和毛乳头的形成^［65］（表1）。除Eda-A1/Edar/Edaradd通过下游NF-κB调控靶基因的转录，其也可以通过NF-κB调整Wnt、TGF-β和FGF等信号通路的关键调控因子，间接调控毛囊的生长发育过程^{［57，66］}。如，Wnt/β-catenin和TGF-β/activin/BMP信号途径可以调控Eda及其受体Edar^［67-68］；同时，在毛囊发生时Eda信号可通过增强Wnt/β-catenin信号，抑制BMPs信号，间接调控毛囊基板的形成^［69］。

2.1.4　其他相关信号通路

除Wnt、TGF-β/BMP和Edar与毛囊发生发育密切相关的信号通路外，Notch、FGF、Shh等信号通路也积极的调控着毛囊的生长发育。例如，Notch与TGF-β/BMP信号通路联系紧密。Notch可以通过抑制TGF-β表达，促进毛囊细胞进入生长期，也可维持毛囊基本形态结构；当毛囊中的Notch大量缺失时，内根鞘细胞增殖、分化过程被抑制，正常毛囊形态结构形成受阻^［70］。FGF20是真皮毛乳头形成的重要表皮信号之一，敲除FGF20使得真皮毛乳头形成受阻、次级毛囊大量减少，表明FGF20在诱导真皮成纤维细胞分化为毛乳头细胞中发挥着关键作用^{［11，65］}。在皮肤组织中特异性切除Shh信号通路受体中Smo会导致Shh信号通路受阻，影响真皮毛乳头中Noggin的表达，进而影响毛乳头的形成^［71］。

综上，毛囊发生发育的调控过程复杂多样，在每个信号通路中有不同的信号路径影响毛囊的发生发育；然而，同一信号通路中不同的信号路径对毛囊发育过程的调控方式和影响程度是不同的。如在毛囊基板形成和毛芽形态发生过程中可以检测到多个显著表达的Wnt、Edar信号，然而在该过程中Wnt信号传递和对毛囊发生发育的调控主要依赖于Wnt/β-catenin信号途径，Edar信号通路则主要依赖于Eda-A1/Edar/Edaradd信号途径；在毛囊向下生长、毛囊干细胞分化，尤其是在毛囊的上皮-间充质细胞转化过程中，TGF-β/BMP信号发挥着重要的作用，但这2种信号主要通过Smads依赖性信号途径进行传递。虽然不同通路中都有各自“偏向”的信号途径影响着毛囊发育，但是这并不意味着某一信号通路中的所有基因都是通过同一信号路径来实现对毛囊发生发育的调控。毛囊发生发育是受多个调控因子和多个信号通路共同调控的，不同信号通路间会相互影响、共同调控毛囊的发生发育，这种复杂的调控机制是普遍存在的。

2.2　毛囊发生发育相关非编码RNA

非编码RNA（ncRNA）是指不具有编码蛋白质功能的RNA分子，其大致可以被分为看家ncRNA和调控性ncRNA^［72］。看家ncRNA主要包括rRNA、tRNA、snRNA和snoRNA；调控性ncRNA根据长度可以进一步分为小于200 nt的微小RNA（miRNA）、小核RNA（snRNA）和长度大于200 nt的长链非编码RNA（lncRNA）和具有环状结构的环状RNA（circRNA）^［72-73］。近年来，随着高通量测序技术的快速发展，越来越多的ncRNA被发现在生命活动过程中扮演中不可或缺的角色，其可作为调控因子在转录前和转录后水平调控基因的表达。

2.2.1　lncRNA

lncRNA是一类长度大于200 nt且无蛋白编码能力（ORF≤100个氨基酸）的RNA分子，其由RNA聚合酶II转录，因此与mRNA结构类似，通常在5’端具有7mC的帽子结构，部分在3’端有poly尾巴结构^［74］。lncRNA作为体内重要的信号分子，其调控作用在整个基因组中普遍存在，涉及细胞周期、细胞分化以及表观遗传调控。大量研究表明，lncRNA通过与众多关键因子、信号通路相互作用进而间接调控着毛囊的发生发育。在真皮乳头细胞中，lncRNA通过调控毛发相关基因的表达而间接调控真皮乳头的形成、毛囊细胞的增殖和分化，其在真皮凝聚物形成和毛囊基板的形成中也发挥着重要作用^［75］。Nie等^［76］构建并分析了绵羊胎儿皮肤组织lncRNA表达谱，发现在绵羊毛囊发育过程中差异表达的lncRNA 62个，其中LOC_539599、XLOC_556463、XLOC_0150 81、XLOC_1285606、XLOC_297809和XLOC_764219被证明对诱导初级毛囊发生具有潜在的调控作用。此外，关于与毛囊发育相关lncRNA的调控机制也逐步被挖掘。如研究发现，lncRNA PlncRNA-1可促进毛囊干细胞的增殖和分化，添加TGF-β1的抑制剂——LY2109761后，该促进作用被抑制且Wnt和β-catenin表达水平降低，表明lncRNA PlncRNA-1可能通过上调TGF-β1介导的Wnt/β-catenin信号通路促进毛囊干细胞的增殖和分化^［77］；lncRNA-XIST可以与Shh竞争性结合miR-424，进而激活Hedgehog信号通路，促进毛乳头介导的毛囊再生^［78］；lncRNA 627.1可以与Edar竞争性结合miR-29a-5p，上调Eda/Edar信号通路中Edar的表达，促进毛囊干细胞增殖^［79］；在绒山羊皮肤中鉴定到lncRNA H19可以通过miR-214-3p/β-catenin调控轴促进真皮毛乳头细胞活力和增殖，进而影响绒山羊毛囊的发生发育^［80］（表2）。

2.2.2　miRNA

miRNA是一类长度约为22 nt的内源性非编码小RNA，其在体内的合成包括miRNA形成和成熟2个过程^［81］。miRNA最早于秀丽隐杆线虫内发现，随后在其他物种中被陆续发现并积极参与着个体的各种生理活动^［82-83］。miRNA不仅数量众多，而且序列高度保守，具有组织和时空特异性^［84-85］；其通过5’端的6~8个种子序列与其靶基因mRNA的3’端非翻译区碱基互补或部分互补结合，使mRNA降解或抑制翻译，进而抑制基因的表达^［81］。近年来，大量研究证据证实miRNA作为有效调节因子参与生物发育和疾病发生过程，包括参与毛囊细胞增殖和分化、毛囊生长发育以及周期性生长等生物过程^［86-87］。敲除miRNA形成所需的酶基因（Dicer基因）后，小鼠胚胎上皮前体细胞无法正常分化，且小鼠毛囊表现出明显的形态异常^［88］，表明在毛囊发生发育过程中，miRNA积极的参与其中。随着高通量测序技术的不断发展，与毛囊发生发育相关的miRNA被逐步的挖掘和报道，其对毛囊生长发育的调控机制也逐渐清晰。Li等^［89］通过高通量测序构建了山羊、绵羊皮肤miRNA数据库，随后进行了差异分析，共发现差异表达的新miRNA 107个和已知miRNA 1 246个。此外，通过生物学技术对具体miRNA的调控机制进行探究。研究发现，miR-205对PI3K信号通路的Pten和Inppl1等抑制因子存在负调控关系，敲除小鼠miR-205后，小鼠毛囊干细胞的增殖和分化受到明显抑制^［90］；在真皮毛乳头细胞中高表达的miR-181a-5p可以通过靶向WIF1（Wnt信号通路的抑制剂），激活Wnt/β-catenin信号通路，进而抑制毛囊干细胞凋亡、促进其增殖^［19］；miR-26a在中卫山羊皮肤组织中显著差异表达，且其可以靶向抑制Smad1的表达，进而促进真皮毛乳头细胞的增殖^［91］；在内蒙古绒山羊胚胎皮肤组织中显著差异表达的miR-370-3p可以通过靶向抑制TGF-βR2和FGFR2表达，抑制上皮细胞和真皮成纤维细胞的增殖，提高细胞迁移能力，诱导毛囊形态发生^［92］；miR-218-5p可以靶向结合SFRP2，抑制SFRP2的表达，激活Wnt/β-catenin信号途径，进而促进毛干的生长^［93］（表2）。

2.2.3　circRNA

circRNA是一类具有稳定闭合环状的内源性非编码RNA，没有3’端PolyA尾和5’端帽子结构；其表达比其他ncRNA稳定，不易被核酸外切酶RNase R降解^［94］。它主要通过RNA选择性剪接和反向剪接产生。大多数circRNA位于细胞质中，部分位于细胞核中；因此，大部分circRNA是在转录后水平发挥调控功能^［95］。位于细胞质中circRNA通常可以作为ceRNA分子调控基因的表达，即其可以与mRNA竞争性结合靶向miRNA，间接的调控靶基因的表达水平。随着circRNA的鉴定和功能的不断挖掘，关于circRNA对毛囊生长发育的调控也成为众多学者研究的热点之一。Zheng等^［96］比较分析辽宁绒山羊和内蒙古绒山羊在毛囊生长期皮肤转录组数据库，共鉴定到13 320个circRNA，差异表达的circRNA有32个，其中circRNA128、circRNA6854、circRNA 4154和circRNA3620在辽宁绒山羊皮肤组织中显著差异表达。Shang等^［97］利用高通量测序获得了绒山羊不同胚胎期皮肤组织circRNA表达谱，共鉴定到21 784个circRNA，其主要被富集到Notch、NF-κB等与毛囊发生发育相关的信号通路中。随后，研究人员对circRNA的调控机制进行探究，发现其主要通过ceRNA机制对毛囊发生发育过程进行调控。如在绒山羊次级毛囊中发现，circRNA-1926在毛干中特异性表达，并且其可通过靶向miR-148a/b-3p调控CDK19基因的表达，促进绒山羊次级毛囊干细胞向各毛囊细胞系分化^［98］；circRNA-0100可以通过与KLF5竞争性结合miR-153-3p，进而影响绒山羊毛囊干细胞向各毛囊细胞系分化^［99］；circRNA-1967可以与Wnt/β-catenin信号途径中的Lef1竞争性结合miR-93-3p，从而促进次级毛囊干细胞向各毛囊细胞系分化^［100］；circRNA-0001141可通过miR-184-FGF10信号轴促进真皮毛乳头细胞增殖、抑制其凋亡^［101］；在长三角洲白山羊颈部皮肤中显著差异表达的circCOL1A1，可以通过靶向miR-149-5p/CMTM3/AR轴抑制毛囊干细胞增殖和分化，诱导细胞凋亡^［102］（表2）。

综上，哺乳动物毛囊的发生发育受编码蛋白质RNA和非编码RNA的共同调控。其中，非编码RNA往往是通过促进/抑制与毛囊发生发育相关信号通路中基因的表达而间接发挥调控作用。近年来，关于毛囊发生发育相关非编码RNA的研究大多集中于lncRNA和miRNA，circRNA调控毛囊发生发育的相关报道还相对较少；与此同时，关于circRNA、lncRNA相关研究大多集中于其作为ceRNA对毛囊发育过程的调控，尚处于研究起始阶段。因此，关于非编码RNA在毛囊生长发育中的研究还需进一步深入。

3　哺乳动物毛囊发生发育研究存在的问题

毛囊是决定哺乳动物被毛性状的根本因素之一，了解毛囊发生发育规律、挖掘毛囊发育重要基因、培育高产毛新品种是从根本上提高毛产量、增加农牧民收益的重要途径。随着高通量测序技术的快速发展，挖掘目标性状的功能基因是生物学家研究的热点，也是全基因组选择育种时代的主要目标；然而，性状是由多个基因共同调控的，如何获得性状的主效基因是工作中的重中之重。毛囊是一种结构复杂的微小器官，其通常包含10余种毛囊细胞群。近年来，在毛囊信号通路的鉴定和重要基因挖掘等方面有较大的进展，然而主效基因的挖掘和验证却依旧进展缓慢。由于毛囊的结构复杂且内嵌于真皮层，在剥离毛囊过程中往往会携带部分皮肤、结缔等组织结构，因此通过测序获得的基因通常存在较多的“背景噪音”，是干扰毛囊发育关键基因筛选的最主要因素。此外，完整毛囊细胞系构建困难是另一阻碍关键基因挖掘的根本因素。在毛囊细胞系的构建和相关试验的验证过程中，通常集中于成纤维、上皮以及毛乳头等细胞系中，而在毛囊发育过程中扮演重要角色的毛母质、黑色素粒、根鞘等细胞的研究却很少。同时，由于大多毛囊细胞往往具有“干细胞”特性，培养过程中如何诱导/抑制其分化是构建毛囊细胞系的重要节点。因此，通过了解毛囊发生发育、各细胞系增殖和分化的变化情况以及探究诱导/抑制毛囊细胞分化进程的遗传因子是构建完整毛囊细胞系的重要基础，可为进一步在细胞水平上探究基因表达变化情况提供重要保障。此外，随着体外细胞培养技术的不断更新迭代，类器官培养技术也逐步进入研究者的视野，但该技术在人类毛囊类细胞培养方面有所运用，而在毛用型经济动物毛囊类器官培养方面还未曾广泛应用。因此，利用先进的细胞培养技术可促进研究者对不同物种、不同阶段毛囊发生发育的探究，可进一步挖掘在不同毛囊发育阶段发挥重要作用的关键基因，可为今后培育优质、高产毛用型经济动物提供理论基础，为推动动物育种工作进展提供强有力的保障。

4　结论与展望

本文综述了哺乳动物毛囊形态结构及其发生发育过程中细胞的动态变化过程，并对与毛囊发生发育相关的关键信号途径、非编码RNA（lncRNA、miRNA和circRNA）进行了归纳和总结。毛囊是一类结构复杂、可再生的微小器官，其承担着保护基体免受外界环境影响的重要功能；其最初发生始于哺乳动物胚胎期，并在出生后发育基本完成。毛囊的发生发育依赖于真皮与表皮间的一系列信号传导，诱导真皮成纤维细胞和上皮细胞不断的增殖和分化，进而在出生后形成完整的毛囊结构。在整个毛囊发育过程中，Wnt、TGF-β/BMP以及Edar等与毛囊发生发育相关信号通路在该过程中发挥着重要功能；其中Wnt、Edar信号是毛囊基板正常形成过程中不可或缺的信号通路，而TGF-β信号通路是毛囊各类细胞分化和毛囊向下生长过程关键信号通路之一。关键信号通路、信号分子的探究有助于毛囊发育主效基因、诱导/抑制细胞分化因子的挖掘。此外，研究发现Wnt信号对毛囊发生发育的调控主要依赖于Wnt/β-catenin信号途径，Edar信号通路则主要依赖于Eda-A1/Edar/Edaradd信号途径；在毛囊向下生长、毛囊干细胞分化，尤其是在毛囊的上皮-间充质细胞转化过程中，TGF-β/BMP信号发挥着重要的作用，但这两种信号主要通过Smads依赖性信号途径进行传递。

被毛是哺乳动物重要的经济性状之一，提高毛的品质和产量对于羊、兔、水貂等毛用型动物具有重要经济效益。毛囊作为皮肤的附属器官，决定着毛的品质和产量，其中胚胎期毛囊的发生发育是决定动物被毛品质和产量等经济性状的关键时期。近年来，高通量测序技术的快速发展促进了毛囊发生发育的基因、非编码RNA被陆续挖掘和鉴定，而主效基因的挖掘和验证却进展缓慢。其中，毛囊关键细胞系构建困难是阻碍其发展的根本因素之一。此外，关于毛囊发生发育非编码RNA机制的探究大多集中于其作为ceRNA对毛囊发育过程的调控，尚处于研究起始阶段；同时，随着生物技术的不断更新和发展，从RNA/DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传学层面解析个体生命活动成为研究的热点，而关于毛囊发生发育的表观遗传学研究几乎处于空白，还有待进一步挖掘和探究。因此，通过现代分子技术手段，构建完整的毛囊细胞系、挖掘主效基因并加快解析关键基因/信号通路对毛囊发生发育的分子调控机制，对开展人工调控毛生长和加快毛用型经济动物育种进程具有重要意义，可为家畜育种工作和经济动物毛品质的提高提供新的研究方向和思路。

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基金资助

国家自然科学基金项目(32260816)

宁夏自然科学基金项目(2023AAC03898)

内蒙古自治区高等学校创新团队发展计划支持(NMGIRT2322)