牛SLC38A基因家族的生物信息学分析及其在前体脂肪细胞分化中表达模式分析

Bioinformatics analysis of the bovine SLC38A gene family and analysis of its mRNA expression level in adipose tissue

摘要

为系统解析溶质载体家族38（Solute carrier family 38）在牛中的进化水平、分子结构及功能特性，本研究利用生物信息学技术分析了SLC38A基因家族基因特征，并结合RT-qPCR技术检测其在脂肪组织及时序分化的脂肪细胞中的动态表达模式。结果表明：1）SLC38A基因家族成员在等电点和分子量上存在显著差异。2）染色体定位揭示了SLC38A基因家族在牛基因组中的具体位置；系统进化树与保守结构域分析表明，SLC38A基因家族成员在进化过程中形成了不同的基序和结构域组合；共线性分析表明了SLC38A基因家族成员在牛与不同物种之间的位置变化规律。3）RT-qPCR结果显示SLC38A1/A2/A10在牛脂肪组织中表达量较高，且安格斯牛中的表达量显著高于西门塔尔牛；在脂肪细胞分化过程中，其表达量于第2天短暂下调后，在分化后期显著上调。综上，本研究探究了SLC38A基因家族在牛与其近缘物种及其他物种间的进化水平、分子结构及功能特性，揭示了SLC38A基因在脂肪代谢和能量平衡中的关键调控作用，为深入解析该基因家族在脂质代谢调控中的分子机制研究提供了一定理论基础。

Abstract

To systematically elucidate the evolutionary patterns， molecular architecture， and functional characteristics of the Solute Carrier Family 38（SLC38） gene family in cattle， this study employed bioinformatics approaches analysis to investigate genomic features of SLC38A family members， combined with RT-qPCR to investigate their dynamic expression profiles in adipose tissues and during adipocyte differentiation. The results showed that： 1） Members of the SLC38A gene family exhibited significant heterogeneity in both isoelectric points（pI） and molecular weights（MW）. 2） Chromosomal localization revealed distinct genomic distributions in cattle， while phylogenetic analysis and conserved domain characterization demonstrated evolutionary diversification of motif-domain combinations. Collinearity analysis further elucidated conserved syntenic relationships between bovine SLC38A genes and other species. 3） Expression profiling identified SLC38A1/A2/A10 as predominant isoforms in bovine adipose tissues， with significantly higher expression levels in Angus cattle compared to Simmental cattle. During adipocyte differentiation， their expression was transiently downregulated on day 2， followed by a significant upregulation in the late stages of differentiation. Collectively， this work delineates the evolutionary conservation and functional divergence of SLC38A family across species， uncovering their pivotal regulatory roles in lipid metabolism and energy homeostasis. These findings establish a theoretical framework for further deciphering the molecular mechanisms underlying lipid metabolic regulation mediated by this gene family.

Graphical abstract

关键词

SLC38A基因家族 / 生物信息学分析 / 表达模式

Key words

SLC38A gene family / bioinformatics analysis / expression pattern

随着消费者对高品质牛肉制品的需求日益增长，牛肉的嫩度、风味与多汁性等品质特性成为研究焦点。肌内脂肪（Intramuscular fat， IMF）作为关键指标，其含量与分布直接影响牛肉的大理石纹特征和感官品质。基因通过调控脂肪的生成可以影响牛肉IMF沉积^［1-2］，明确基因在脂肪中的功能可以为改善牛肉肉质提供理论基础，近年研究发现，SLC38A基因家族在脂肪生成和能量代谢中发挥潜在作用。SLC38A基因家族作为溶质载体（SLC）超家族的重要分支，编码一类具有跨膜转运功能的氨基酸转运蛋白，通过介导谷氨酰胺等小分子氨基酸及其衍生物的跨膜运输，在维持细胞内氨基酸稳态、调节神经递质传递及能量代谢中发挥核心作用^［3-4］。该家族共包含11个成员，具有相似的氨基酸序列与蛋白结构^［5］。

据报道，SLC38A家族成员通过动态调控氨基酸的摄取与释放^［6-8］，广泛参与细胞增殖、酸碱平衡等生理过程，并与代谢性疾病及肿瘤的发生发展密切相关^［9-10］。例如，SLC38A3通过双向转运谷氨酰胺调控肝脏、大脑和肾脏的氨代谢稳态，其异常过表达可激活糖原合成酶激酶3β/β-连环蛋白（Glycogen synthase kinase-3β/β-catenin， GSK3β/β-catenin）信号轴驱动乳腺癌转移^［11-13］；SLC38A5则通过介导谷氨酰胺、丝氨酸等氨基酸的跨膜内流，成为肝脏胰高血糖素受体信号传导、癌细胞增殖和巨胞饮作用的关键效应分子^［14-16］。

值得注意的是，该家族成员在代谢紊乱中的表达量发生改变：Busque等^［17］研究发现，在肥胖及胰岛素抵抗小鼠中SLC38A3的表达与蛋白丰度显著上调，推测其可能通过增强氨代谢参与脂质沉积；SLC38A1作为棕色脂肪组织的肥胖相关基因，其表达受缺氧微环境调控，直接关联脂肪细胞能量代谢功能^［6］。此外，SLC38A2通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin， mTOR）通路调控蛋白质合成与细胞周期进程，促进脂肪细胞分化关键转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferators-activated receptors， PPARγ）和固醇调节元件结合蛋白1c（Sterol regulatory element-binding protein 1c， SREBP1c）的表达，抑制其功能可提高不饱和脂肪酸利用率^［18］，同时降低子宫内膜细胞及胃癌细胞的侵袭迁移能力^［19-21］，且可促进乳腺癌的发生和转移^［22］，揭示其代谢调节特性。Crocco等^［23］表明SLC38A3/A7/A9可能通过激活mTORC1信号通路加剧胰岛素抵抗，促进Ⅱ型糖尿病的病理进程。这些发现系统阐释了SLC38A家族在氨基酸转运与脂质代谢网络中的枢纽作用。

尽管SLC38A家族在人类和小鼠等模式生物中调控代谢的机制（如跨膜转运谷氨酰胺等小分子）已取得重要进展，但其在牛等反刍动物脂肪生成中的功能仍属未知。因此，本研究通过系统鉴定牛SLC38A家族成员并解析其进化保守性，结合跨物种共线性分析与脂肪细胞分化模型的RT-qPCR动态表达谱，明确该家族在脂质合成中的表达特征，旨在揭示氨基酸代谢与脂肪生成间的调控新机制，为肉牛脂肪沉积和肉质改良提供分子靶标。

1　材料与方法

1.1　试验材料

1.1.1　试验样品采集

本试验所用的脂肪组织样品分别采集自宁夏固原市同一饲养条件下，健康状况良好的雄性24月龄安格斯牛和西门塔尔牛（n=3），并于液氮速冻后带回实验室用于后续研究；用于分离前体肌内脂肪细胞的组织样本采自3头雄性1周龄安格斯牛（n=3），并用75%酒精和PBS清洗后，放置于含1%双抗的PBS溶液中，带回细胞室。

1.1.2　试验所用试剂

Trizol、反转录试剂盒和TB GreenTM Premix Ex TaqTM Ⅱ（Tli RNaseH Plus）等购自TaKaRa公司（大连）；DMEM/High-Glucose、PBS、青霉素/链霉素和胰酶等购自Hyclone公司（北京）；胎牛血清（FBS）购自赛默飞世尔科技有限公司（中国）；罗格列酮、地塞米松和IBMX均购自Sigma公司；油红O购自Solarbio公司（北京）；无水乙醇、甲醛、氯仿和异丙醇等均为国产分析纯。

1.2　试验方法

1.2.1　 SLC38A基因家族成员理化性质分析与染色体定位

所用分析软件TBtools（v2.154）由GitHub网站下载（https：//github.com/CJ- Chen/TBtools/relea ses）；牛（Bos taurus， ARS-UCD1.3）参考基因组文件及注释文件均从Ensembl数据库下载（https：//www.ensembl.org/Bos_taurus/Info/Index）。小鼠SLC38A基因的隐马尔可夫模型（Pfam）文件由InterPro下载（https：//www.ebi.ac.uk/interpro/entry/pfam/PF01569/logo/），通过ProtParam在线平台分析11个SLC38A家族成员的理化性质（包括等电点、分子量等）（https：//web.expasy.org/protparam/）^［24］。利用TBtools软件绘制SLC38A家族成员在牛中的染色体分布图。

1.2.2　 SLC38A基因家族保守结构域分析及进化树的构建

通过NCBI CDD批量扫描SLC38A蛋白序列进行保守结构域鉴定（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/bwrpsb/bwrpsb.cgi），使用MEME进行保守基序挖掘（https：//meme-suite.org/meme/tools/meme）。使用MEGA11基于邻接法（Neighbor-Joining）结合TBtools完成进化树构建（https：//www.megasoftware.net/active_download）。

1.2.3　 SLC38A基因家族的物种间共线性分析

利用MCScanX工具分析不同物种间的同源基因是否同源，并使用TBtools对结果进行可视化分析。其中所用小鼠（Mus musculus， GRCm39）、人类（Homo sapiens， GRCh38.p14）、山羊（Capra hircus， ARS1）、杂交牛（Hybrid-Bos taurus， UOA_Angus_1）、家养牦牛（Bos grunniens， LU_Bosgru_v3.0）、杂交瘤牛（Hybrid-Bos indicus， UOA_Brahman_）的参考基因组文件与gff3文件皆从Ensembl下载（https：//www.ensembl.org/index.html？redirect=no）。

1.2.4　牛前体脂肪细胞的分离培养与鉴定

本研究采用酶消化法分离牛前体脂肪细胞^［25］。将切碎的IMF组织加入含有1% I型胶原酶溶液中于37 ℃恒温摇床中消化1 h，过滤细胞筛后离心收集细胞，并通过差速离心纯化细胞。将分离出的原代细胞接种于细胞培养皿中，使用含10%血清的生长培养基，在37 ℃，5% CO₂的培养箱中培养。待细胞汇合度达到90%时进行铺板。通过诱导分化培养基（0.5 mmol/L IBMX+1 μmol/L地塞米松+1 μmol/L罗格列酮+10% FBS+10 μg/mL胰岛素+DMEM/High Glucose）诱导脂肪细胞分化，分化第2天更换为维持培养基（1 μmol/L罗格列酮+5% FBS+10 μg/mL胰岛素+DMEM/High Glucose），此后每2 d换液一次。采用表型鉴定（油红O染色）和标志基因表达谱鉴定2种方法鉴定所分离的牛前体脂肪细胞的纯度和分化潜能。将分化8 d脂肪细胞用PBS清洗3次后使用4%多聚甲醛室温固定1 h，60%异丙醇清洗并静置5 min，待培养皿完全干燥后加入油红O工作液室温避光孵育30 min，弃工作液后再次用PBS清洗3次后于显微镜下成像观察。

1.2.5　 SLC38A基因家族在牛脂肪组织和脂肪细胞分化阶段中的表达模式分析

使用Trizol试剂盒分别提取牛脂肪组织、分化不同阶段的脂肪细胞的总RNA并反转录为cDNA，于-20 ℃保存备用。参照NCBI数据库中已公布的牛PPARγ、CCAAT/增强子结合蛋白β （CCAAT Enhancer binding protein β， CEBPβ）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase， GAPDH）和SLC38A家族成员的mRNA序列，使用Primer5.0软件设计引物后交由安徽通用生物技术有限公司进行合成。RT-qPCR反应体系为：TB GreenTM Premix Ex TaqTM II（Tli RNaseH Plus）7.5 μL；cDNA模板1.5 μL；上下游引物各0.3 μL；ddH₂O 5.4 μL。反应条件：95 ℃预变性30 s；95 ℃变性5 s，60 ℃退火 30 s，72 ℃延伸30 s，46个循环。以GAPDH为内参基因。采用2^-△△Ct方法对基因的mRNA表达水平进行分析。引物信息见表1。

2　结果与分析

2.1　 SLC38A基因家族成员理化性质分析与染色体定位

对SLC38A基因家族成员进行去重复与各项理化性质分析，并进一步分析了家族各成员在牛染色体上的位置。结果发现，大多数SLC38A蛋白的氨基酸数在400~600个，其中最大的SLC38A10蛋白由1 089个氨基酸组成，显著高于其他家族成员。所有家族成员都同时拥有多个转录本，但其中的主转录本与其他转录变体的等电点、分子质量及氨基酸数量都基本相近。同时从染色体定位图中可见牛SLC38A基因家族成员在染色体上呈现非均匀分布特征：SLC38A11位于2号染色体；SLC38A3定位于22号染色体；SLC38A1、SLC38A2和SLC38A4在5号染色体上紧密聚集；SLC38A6独立分布于10号染色体；SLC38A7和SLC38A8虽同位于18号染色体但彼此间隔较远，可能反映功能分化；SLC38A10定位于19号染色体；SLC38A5则特异性分布于X染色体（图1）。

2.2　 SLC38A基因家族保守结构域分析及进化树的构建

为探究SLC38A基因家族的结构特征与分子进化规律，本研究进行了系统进化分析、保守基序鉴定及结构域预测。结果显示，该家族11个成员可明确划分为3个系统发育亚群，共鉴定出6个特征性保守基序和3类典型结构域。不同亚家族间基序组合特征存在差异。在SLC38A1-SLC38A6与SLC38A10-SLC38A11组成的第一亚家族中，SLC38A4的转录本ENSBTAT00000117626与SLC38A6的转录本ENSBTAT00000130347分别存在基序3与6的缺失和基序1单一保留的显著特征，SLC38A10的转录本ENSBTAT00000024319缺失了基序4而其他转录本则出现了基序6重复的现象，SLC38A11除ENSBTAT00000135040转录本缺失基序5外，其余均保持完整基序架构且同样重复出现了基序6；第二亚家族呈现多样化基序变异模式：SLC38A8出现基序5缺失与基序6重复共存的特殊结构；SLC38A7的2个转录本则表现出ENSBTAT00000009438为完整基序而ENSBTAT00000134590缺失基序4与6的差异。SLC38A9单独构成第三亚家族，同时SLC38A9除ENSBTAT00000128886转录本缺失基序4与基序5外，其余均保持完整基序架构。除SLC38A3单独拥有保守结构域Aa_trans外，SLC5-6-like_sbd superfamily结构域在其余成员中的广泛分布，印证了该家族作为溶质载体的核心功能特征。此外SLC38A10则特有保守结构域PRK07764 superfamily（图2）。这些特质也表明SLC38A基因家族与细胞膜的运输溶质及分子转运相关。

2.3　 SLC38A基因家族的物种间共线性分析

通过对牛及其他物种的基因组进行共线性分析，系统鉴定了牛全基因组中SLC38A基因家族成员的保守性转录本。系统分析结果如图所示，除SLC38A5和SLC38A11外，其余家族成员在人与小鼠基因组中呈现出复杂的共线性关系；而在牛的近缘种与山羊中则表现出显著的结构保守性，如SLC38A10基因在多个牛近缘种及山羊基因组中均稳定定位于19号染色体同源区段。值得注意的是，染色体结构变异事件可能介导了部分基因座的演化差异，如SLC38A7与SLC38A8在普通牛和家养牦牛基因组中的定位差异，推测可能由染色体易位等基因组重排事件所致（图3）。牛与不同物种间的SLC38A基因家族共线性分析揭示了物种间差异性以及进化程度的差异性，这些发现为解析该基因家族成员的进化历程提供了分子证据。

2.4　牛脂肪细胞的分离培养与鉴定

本试验利用酶消化法成功分离了牛脂肪细胞，从消化后第1天增殖至第4天贴壁并长满培养皿，细胞状态良好，形态分明，呈长梭状（图4（a）~（b））。随后采用表型鉴定与标志基因表达谱鉴定所分离细胞的纯度和分化潜能。结果显示，牛脂肪细胞诱导分化第8天可明显地观察到大量脂滴，且呈聚集趋势。在分化过程中，PPARγ和CEBPβ的表达水平在第2天时高于第0天，其中PPARγ的表达极显著上调（P<0.01），并在第4天时达到峰值。此时，脂肪细胞已基本完成分化，并开始执行其储存脂质的功能。尽管此后PPARγ和CEBPβ的表达水平有所回落，但仍显著高于第0天水平（P<0.01）。以上结果表明，本次牛脂肪细胞的分离并诱导分化后的形态与增殖分化能力较好，可用于后续试验。

2.5　 SLC38A基因家族在牛脂肪组织和脂肪细胞分化阶段中的表达模式分析

为解析SLC38A基因家族在牛脂肪代谢中的调控作用，本研究基于安格斯牛与西门塔尔牛脂肪组织样本，通过RT-qPCR技术系统评估了该家族11个成员的表达谱。结果显示，在2种牛脂肪组织中以SLC38A1的表达量为对照，SLC38A1/A2/A10均呈现显著高表达且在安格斯牛中的表达量相比西门塔尔牛更高（图5（a）~（c）），提示这些基因可能在牛脂肪组织中发挥核心功能。进一步通过牛脂肪细胞体外分化模型进行时序表达分析发现，SLC38A1/A2/A10的表达呈三阶段动态表达模式：与第0天相比，分化初期表达短暂下调；分化中期表达量急剧上升；至分化后期仍维持高表达水平（图5（d）~（f））。这表明SLC38A1/A2/A10这3个基因可能在牛脂肪细胞分化过程中起重要作用。

3　讨 论

牛作为全球畜牧业的重要物种，不仅可为人类提供优质蛋白和脂类营养，其脂肪沉积特征更直接关联肉质性状与生产效益。近年来，随着消费者对大理石花纹牛肉需求增长，解析脂肪沉积的分子调控网络已成为动物遗传育种领域的重点研究方向。目前尽管SLC38A基因家族在氨基酸转运、能量代谢的功能已取得显著进展，其在牛前体脂肪细胞分化中的调控作用尚未明确，亟待进一步探索。

本研究聚焦牛SLC38A基因家族的进化轨迹与功能分化，发现其家族成员SLC38A1/A2/A10在脂肪组织及脂肪细胞时序分化发育中后期的表达量的增加，也暗示其在脂肪细胞分化中发挥了一定作用。SLC38A基因家族作为溶质载体超家族的重要分支，编码的蛋白参与转导谷氨酰胺等小分子氨基酸及其衍生物的跨膜运输。谷氨酸是肝脏脂肪从头合成的主要碳源。同位素追踪试验表明，谷氨酸的碳原子贡献显著高于葡萄糖，尤其在肥胖模型中通过还原性羧化途径促进脂肪酸合成^［26］。谷氨酸钠代谢后生成的尿酸通过下丘脑炎症和瘦素抵抗增强食欲，导致热量摄入增加和脂肪沉积^［27］。谷氨酰胺可改善糖调节和代谢指数，通过抑制腺苷脱氨酶/黄嘌呤氧化酶（Adenosine deaminase/xanthine oxidase， ADA/XO）活性和增强葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase， G6PD）依赖性抗氧化防御功能来提供代谢保护^［28］，改善脂肪和肝脏代谢功能。骨骼肌和脂肪组织通过摄取谷氨酸并释放谷氨酰胺维持全身谷氨酸和氮稳态^［29］。在乳腺癌模型中，SLC38A1增强蛋白激酶B磷酸化活性驱动肿瘤细胞增殖的同时，通过代谢旁路影响脂肪组织的脂质储存效率。此外，SLC38A5在癌细胞中通过介导丝氨酸的摄取调控PPARγ信号通路，提示其在脂肪细胞分化与脂质代谢中的潜在作用^［30］。

本研究通过整合系统发育树构建、保守基序和保守结构域分析，以及对牛与其他物种间SLC38A基因家族的共线性分析，全面解析了牛SLC38A基因家族成员的系统发育关系、结构特征和该基因家族的进化过程和保守性，展示了基因在不同物种中的相对位置，并揭示了可能存在的染色体易位等基因组重排事件^［31］。基于系统发育分析进一步揭示家族成员在进化过程中的分支与分化；通过比较不同基因成员的保守结构域和基序，可以推测它们如何通过结构的保守与变异在进化过程中实现功能的分化。特性基因重复和重排是基因组进化中的常见现象，可以导致基因功能的多样化和适应性增强^［32］。例如SLC38A5在牛、人类和小鼠中均位于X染色体中，表示出显著的跨物种保守性与共线性。在脂肪组织中表达都相对较高的SLC38A1/A2/A10在安格斯牛中的表达量高于西门塔尔牛且在脂肪时序分化中后期SLC38A1/A2/A10表达量高于第0天，推测是由于安格斯牛在脂肪沉积中的能力比西门塔尔牛高，并且这些家族成员在脂肪沉积中发挥了重要作用。

尽管SLC38A家族在人类和小鼠中的功能已部分阐明，其在牛中的研究仍属空白。相较于已明确的SLC38A家族成员在肿瘤微环境或肥胖脂肪组织中的促进脂质沉积效应，初步研究表明，牛SLC38A基因家族可能通过氨基酸分配机制影响脂肪沉积，以及部分家族成员在脂肪细胞分化中的特异性表达，为优化肉牛能量利用效率提供了新视角。这些研究成果将为高肌内脂肪含量肉牛品系选育提供一定的理论依据。

4　结 论

SLC38A基因家族的进化水平较高，呈高度保守性。SLC38A1/A2/A10基因在牛的脂肪组织和脂肪细胞时序分化中后期表达较高，并在牛脂肪细胞分化进程中发挥一定作用。本研究为肉牛脂肪沉积和肉质改良提供一定理论依据。

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基金资助

国家自然科学基金项目(32202641)

国家自然科学基金项目(32460819)

宁夏重点研发计划项目(2023BCF01006)

宁夏重点研发计划项目(2024BBF01007)

宁夏大学研究生创新项目(CXXM2025122)