Tyro3缺失加重LPS诱导的小鼠内毒素血症

摘要

目的：探究Tyro3蛋白酪氨酸激酶（Tyro3 protein tyrosine kinase,Tyro3）在内毒素血症中的作用及其分子调控机制。方法：基于GEO数据库（GSE54514）分析脓毒症患者外周血Tyro3的表达谱；建立脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导（10 mg/kg，腹腔注射）的内毒素血症小鼠模型，比较Tyro3全身基因敲除（Tyro3-/-）与野生型(Tyro3^+/+)小鼠的疾病严重程度（临床评分、96 h生存率）、血浆炎症因子水平及肝脏急性炎症病理改变。同时，分离培养Tyro3^+/+和Tyro3-/-小鼠的骨髓源性巨噬细胞，通过LPS（100 ng/mL）刺激建立体外急性炎症模型，检测LPS诱导的核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）炎症通路的激活情况。结果：临床数据分析显示脓毒症患者外周血Tyro3表达显著下调。动物实验表明，与Tyro3^+/+小鼠相比，Tyro3-/-小鼠表现出更严重的脓毒症表现：临床评分显著降低，生存率显著下降，血浆炎症因子水平显著升高，肝脏急性炎性损伤更严重，炎症细胞浸润更明显。体外实验研究发现，Tyro3缺失导致巨噬细胞NF-κB通路过度激活，表现为kappa B抑制因子激酶（inhibitor of kappa B kinase,IKK）、NF-κB p65亚基的磷酸化水平增加及核因子κB抑制蛋白α（NF-kappa-B inhibitor alpha,IκB-α）的降解加速。使用蛋白S（protein S,Pros1）激活Tyro3可以有效抑制LPS诱导的NF-κB通路激活。结论：Tyro3通过负调控巨噬细胞NF-κB信号通路减轻内毒素血症诱导的相关炎症反应及肝脏损伤，提示靶向Tyro3-NF-κB轴可能是内毒素血症治疗的潜在策略。

关键词

Tyro3 / 内毒素血症 / 巨噬细胞 / 炎症 / NF-κB

基金资助

国家自然科学基金（82030012,81670263）; 江苏高等学校自然科学基金（24KJA310003）