基于全外显子组测序的1096例智力障碍或全面性发育迟缓患儿遗传学病因构成分析

摘要

目的：研究全外显子组测序（whole exome sequencing,WES）对智力障碍（intellectual disability,ID）或全面性发育迟缓（global developmental delay,GDD）儿童的遗传学病因诊断价值，并分析中国患儿群体的遗传特征。方法：选取2019年1月—2021年12月在南京医科大学附属儿童医院就诊的ID/GDD患儿作为研究对象，纳入标准符合临床指南定义的发育里程碑显著落后且排除非遗传性因素（如围生期缺氧、感染、代谢异常等）。回顾性分析患者家系全外显子组测序（Trio-whole exome sequencing,Trio-WES）或先证者模式WES序列变异与拷贝数变异（copy number variation,CNV），参照美国医学遗传学与基因组学学会指南对变异进行致病性分级，将致病性和可能致病性变异定义为阳性结果。结果：共纳入1 096例ID/GDD患儿，年龄范围1月龄～15岁，年龄中位数为24(12,48)个月，男716例，女380例。总体阳性率为35.31%(387/1096)，其中单基因变异271例和CNV 116例。单基因变异中，MECP2基因变异最常见，主要导致Rett综合征，占4.43%(12/271)，其次为SYNGAP1、DDX3X等基因；CNV中，5.17%(6/116)为非整倍体变异，7q11.23区域缺失变异最为常见，关联威廉姆斯综合征，占8.62%(10/116)。单基因变异患者中，71.96%(195/271)为常染色体显性遗传，19.93%(54/271)为X连锁遗传。经一代测序验证，271个单基因变异家系中，68.27%(185/271)为新生（de novo）变异。临床表型关联分析显示，单纯ID/GDD组阳性率高于合并孤独症谱系障碍组或合并注意力缺陷多动障碍组（P <0.05）。结论：WES联合CNV分析可显著提升ID/GDD的分子诊断率，中国患儿中MECP2变异与7q11.23缺失呈现高频特征。de novo变异是本研究队列中ID/GDD患儿遗传学病因的主要贡献因素。研究结果支持将WES作为临床一线诊断方案。

关键词

智力障碍 / 全面性发育迟缓 / 全外显子组测序