抑郁与胃食管反流病相关表型的遗传关联性分析

摘要

目的：研究表明抑郁与胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）存在显著相关性，但两者间的因果关系及关联方向尚不明确，本研究旨在从遗传层面探索抑郁与GERD及其亚型的双向因果推断与疾病潜在机制。方法：基于抑郁、GERD、反流性食管炎（reflux esophagitis,RE）与非糜烂型胃食管反流病（non-erosive reflux disease,NERD）的全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）汇总数据，利用孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）探索抑郁与GERD、RE、NERD的独立因果关系。整合GWAS、表达数量性状位点（expression quantitative trait loci,eQTL）等多组学数据，通过基于汇总数据的孟德尔随机化（summary-data-based Mendelian randomization,SMR）、遗传关联的功能映射和注释（functional mapping and annotation,FUMA）等方法探索抑郁与GERD及其亚型的潜在致病基因，并通过富集分析评估抑郁影响GERD及其亚型的潜在机制。结果：抑郁会增加GERD与NERD的发病风险，但不会增加RE的发病风险。GERD、RE、NERD不会增加抑郁的发病风险。通过SMR、FUMA分析确定抑郁的潜在易感基因为RPL31P12,GERD的潜在易感基因为NCSTN,NERD潜在易感基因为SPATS2L。抑郁与GERD共同基因位点主要富集在T细胞受体信号通路、DNA结合转录因子活性、RNA聚合酶Ⅱ转录调控区域序列特异性DNA结合等方面。抑郁与NERD共同基因位点主要富集在核小体组装、蛋白质及复合物亚基组装、T细胞受体信号通路等方面。结论：抑郁会增加GERD、NERD发病风险，其潜在机制可能借助脑-肠轴，通过神经免疫通路，DNA、RNA转录与调控，蛋白质代谢等发挥作用。

关键词

抑郁 / 胃食管反流病 / 遗传关联 / 孟德尔随机化