幽门螺杆菌与食管癌的因果关联：基于孟德尔随机化研究

摘要

目的：本研究旨在探索幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,HP）与食管癌（esophageal cancer,EC）之间的潜在因果关系。方法：本研究分析了全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）数据，以HP感染作为暴露因素，EC作为结局变量。采用了多种孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）方法，包括逆方差加权分析法、加权中位数法、MR Egger法、Simple mode法以及Weighted mode法来探索HP与EC之间的关联性。此外，还引入了贝叶斯加权MR方法，并通过假阳性发现率（false discovery rate,FDR）进行结果矫正，以提高分析的精确性。研究还包括离群值检测、异质性检测、敏感性分析、多效性分析，并且移除了可能因混杂因素影响结果的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）。对于争议较大的结果，进行了Meta分析以提供更广泛的视角。同时，通过Steiger测试和反向MR方法排除了潜在的反向因果关系。此外，本研究还利用连锁不平衡分数回归（linkage disequilibrium score regression,LDSC）评估了HP与EC之间的遗传相关性。结果：经过综合分析，无论是传统的两样本MR还是贝叶斯加权MR在FDR矫正后，结果均表明HP与EC之间没有统计学上的因果联系（P>0.05）。所有分析结果均未显示存在多效性（P>0.05），且“留一法”检验也证实了所得结果的稳健性。然而，对抗HP IgG血清阳性和HP GroEL抗体水平的遗传相关性分析提示，这些标志物与食管腺癌之间可能存在潜在的遗传相关性（P<0.05）。结论：尽管采用了遗传相关的统计方法，本研究发现当前的证据不足以支持HP与EC之间存在明确的因果关系。这一发现强调了需要更大规模的GWAS数据和更细致的亚型特异性分析来进一步探究二者之间关系的必要性。未来研究应包括更广泛的人群和地理区域，以增强发现的一般性和适用性，同时应探讨HP不同菌株的具体影响以及可能机制，为EC的预防和治疗提供更有力的科学依据。

关键词

食管癌 / 幽门螺杆菌 / 全基因组关联研究 / 孟德尔随机化 / 贝叶斯加权孟德尔随机化

基金资助

国家自然科学基金（82160131）; 青海省科技厅项目（2021-ZJ-963Q）