Bmi-1基因杂合子缺失对小鼠脑老化的影响

摘要

目的：Bmi-1（B-cell specific moloney leukemia virus insertion site 1）基因在干细胞增殖和分化中的作用已有大量文献报道，但其在老年小鼠脑中发挥的作用尚不清楚。本研究旨在探讨Bmi-1在脑衰老中的病理生理作用。方法：选取17月龄的Bmi-1杂合子(Bmi-1^+/-)小鼠和野生型（wild-type,WT）小鼠，采用行为学检测、免疫组化及Masson染色等技术，比较Bmi-1^+/-小鼠和WT小鼠的整体健康状况及长期记忆能力；通过HE染色、电子显微镜及Western blot等方法，研究Bmi-1基因半剂量敲除对小鼠脑衰老进程的潜在影响。结果：Bmi-1^+/-小鼠较同窝WT小鼠出现了长期空间记忆功能的减弱（P <0.05），伴随着海马齿状回（dentate gyrus,DG）区域特异性的神经细胞发生减少（P <0.05），神经元数目降低（P <0.05）和灰质区体积缩小（P <0.05）。进一步研究发现，与WT小鼠相比，Bmi-1^+/-小鼠DG区神经元线粒体膨大、肿胀，线粒体嵴减少的比例增加（P <0.05），且DG区神经元细胞质中脂褐素的数量明显增加（P <0.05）；此外，Bmi-1^+/-小鼠DG区神经元线粒体能量代谢相关蛋白泛醌氧化还原酶核心亚基V2[NADH dehydrogenase（ubiquinone）flavoprotein 2,NDUFV2]和泛醌氧化还原酶核心亚基S3[NADH dehydrogenase（ubiquinone）ferrithionein 3,NDUFS3]的表达量均下调（P <0.05），三羧酸循环的重要催化酶二氢硫辛酰琥珀酰转移酶蛋白（dihydrolipoyl S-succinyltransferase,DLST）也显著下调（P <0.01）；同时Bmi-1调控的细胞周期因子中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27和肿瘤蛋白p53显著上调（P <0.05）。结论：Bmi-1基因的半剂量缺失抑制了老龄鼠脑内海马区新生神经元的产生，导致海马DG区体积的特异性缩小，长期记忆功能障碍，其机制可能与老化相关蛋白p27、p53表达异常和神经元线粒体变性有关。

关键词

Bmi-1 / 脑衰老 / 线粒体 / 细胞增殖 / 氧化应激

基金资助

国家自然科学基金（81271210）