艾拉莫德抑制巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化减缓慢性移植肾间质纤维化

摘要

目的：探讨艾拉莫德（iguratimod,IGT）在慢性移植肾间质纤维化中的作用和机制。方法：构建并鉴定了同种异体小鼠慢性移植肾失功（chronic renal allograft dysfunction,CAD）模型，并使用IGT灌胃干预，通过组织学染色评估移植肾损伤及纤维化程度，通过免疫荧光染色、Western blot及q RT-PCR等方法检测IGT干预后的CAD小鼠移植肾中纤维化指标和巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化（macrophage-to-myofibrolast transition,MMT）的变化。使用转化生长因子（transforming growth factor,TGF）-β诱导小鼠原代骨髓来源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophage,BMDM）发生MMT并使用IGT干预，转录组测序用于探索IGT调节MMT的下游分子机制。结果：同种异体小鼠CAD模型出现了显著的移植肾间质纤维化，免疫荧光染色显示MMT相关标志物在移植肾中显著上调，IGT可显著减轻16周时CAD小鼠的移植肾间质纤维化，并减少MMT细胞的数量。体外实验表明IGT可显著减缓TGF-β诱导的MMT，细胞转录组测序结果表明IGT可能通过诱导铁死亡相关通路抑制MMT、减轻纤维化。结论：IGT可能通过诱导铁死亡相关通路抑制MMT并减轻移植肾间质纤维化。这可能为IGT在同种异体肾移植中的应用提供新见解。

关键词

艾拉莫德 / 慢性移植肾失功 / 巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化 / 间质纤维化 / 铁死亡

基金资助

国家自然科学基金（82270817）