Ataxin-3介导的蛋白质稳态失衡在神经退行性疾病中的作用研究进展

摘要

神经退行性疾病（neurodegenerative disease,NDD）是一类以神经元进行性丧失和功能衰退为特征的慢性疾病，包括阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）、帕金森病（Parkinson’s disease,PD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）和脊髓小脑性共济失调3型（spinocerebellar ataxia type 3,SCA3）等。Ataxin-3是一种重要的去泛素化酶，通过编辑底物的泛素链构型参与蛋白质稳态调控。在生理状态下，Ataxin-3由Josephin结构域、泛素结合基序和多聚谷氨酰胺（polyglutamine,polyQ）序列组成，通过去泛素化功能调节泛素-蛋白酶体系统、自噬-溶酶体通路及内质网相关降解，进而维持细胞稳态。然而，当ATXN3基因的CAG重复序列异常扩增（>40次）时，Ataxin-3的polyQ片段延长，导致蛋白错误折叠、聚集并形成毒性包涵体，驱动SCA3的发生。此外，Ataxin-3的功能紊乱还与其他NDD密切相关：在AD中，其与tau蛋白的异常聚集和氧化应激相互促进；在PD中，突变型Ataxin-3通过干扰Parkin介导的泛素化-蛋白酶体通路，加剧α-突触核蛋白的毒性聚集；在ALS中，Ataxin-3通过水解SOD1的K63泛素链，促进其自噬清除，发挥神经保护作用。这种“双重性”表明，Ataxin-3既是SCA3的致病因子，也可能成为其他NDD的潜在治疗靶点。未来研究需进一步解析Ataxin-3在NDD中的分子网络，开发针对其功能调控的小分子药物或基因疗法，为NDD的精准干预提供新策略。

关键词

Ataxin-3 / 神经退行性疾病 / 去泛素化 / 蛋白质稳态 / 神经炎症