B细胞淋巴瘤2表达与B细胞淋巴瘤2抑制剂在骨髓增生异常综合征患者中疗效的相关性研究

摘要

背景骨髓增生异常综合征（MDS）异质性较强，现有治疗方案疗效欠佳，患者预后个体差异较大。B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）蛋白在髓系肿瘤患者中高表达，既往研究认为其与疾病进展、化疗耐药及患者总生存期缩短有关。Bcl-2抑制剂维奈克拉（VEN）被批准用于老年不适合用强化治疗的初诊急性髓系白血病（AML）患者，在MDS患者中应用数据较少。Bcl-2在MDS患者中的表达是否存在差异及其与VEN治疗的疗效和预后是否存在相关性，目前尚缺少研究报道。目的 通过分析Bcl-2蛋白在MDS患者中的表达，评估其是否与VEN治疗的疗效和预后相关。方法 回顾性分析2018年7月—2022年12月就诊于四川省医学科学院·四川省人民医院71例MDS患者的临床资料。收集患者基线数据：性别、年龄、血常规、血生化、骨髓细胞学、流式细胞学、染色体核型、髓系基因突变、融合基因突变、MDS-EB分型。通过免疫组化染色技术检测Bcl-2蛋白表达。依据修正版国际预后积分系统（IPSS-R）将患者分为极低危（0例）、低危（1例）、中危（7例）、高危（40例）和极高危（23例）5个危险度。将患者骨髓Bcl-2阳性率≥10%定义为Bcl-2阳性，<10%为Bcl-2阴性。将患者分为阳性组（n=38）和阴性组（n=33）。在63例高危与极高危MDS患者中，有38例患者接受治疗并进行疗效评估，其中28例患者接受VEN联合阿扎胞苷（VA联合方案）治疗，10例接受低甲基化药物（HMA，包括阿扎胞苷或地西他滨）单药治疗。对患者进行随访，随访截止时间为2022-12-30。绘制Kaplan-Meier曲线分析不同患者的总生存时间（OS）并采用Log-rank检验进行比较。采用单因素Cox回归模型分析患者OS的影响因素。结果 阳性组患者融合基因突变、髓系核磷蛋白1（NPM1）基因突变比例高于阴性组，差异有统计学意义（P<0.05）。10例接受HMA单药治疗的患者中有1例Bcl-2阴性，9例Bcl-2阳性，治疗14 d后，其中4例（40.0%）患者获得复合完全缓解（CR/mCR）;28例接受VA联合方案的患者中有12例Bcl-2阴性，16例Bcl-2阳性，治疗14 d后，20例（71.4%）接受VA联合方案的患者获得CR/mCR。两种治疗方案患者获得CR/mCR比例比较，差异无统计学意义（P=0.087）。VA联合治疗方案患者中位生存时间（mOS）为6.9个月，其中Bcl-2阴性患者mOS为2.9个月，Bcl-2阳性患者mOS为7.4个月。Bcl-2阳性患者与Bcl-2阴性患者生存率比较，差异无统计学意义（χ²=2.075,P=0.150）。接受HMA单药方案Bcl-2阳性患者的mOS为4.3个月，与接受VA联合方案Bcl-2阳性患者生存率比较，差异无统计学意义（χ²=0.824,P=0.364）。单因素Cox回归模型分析结果显示，年龄、Bcl-2蛋白表达、突变基因数量、染色体核型、MDS-EB分型、IPSS-R危险度、疗效不是接受VA联合方案治疗患者OS的影响因素（P>0.05）。结论 Bcl-2蛋白促使MDS融合基因突变和髓系基因突变；Bcl-2阳性表达与MDS患者生存情况无关；接受VA联合方案的Bcl-2阳性患者与Bcl-2阴性患者生存率无差异。

关键词

骨髓增生异常综合征 / B细胞淋巴瘤2 / 维奈克拉 / 预后 / 干预效果

基金资助

四川省自然科学基金资助项目（23NSFSC0607）; 白求恩血液科研究能力建设项目（J202201E023）