中性粒细胞明胶酶相关运载蛋白、T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体1、血管细胞黏附分子-1和激活素A升高在新诊断多发性骨髓瘤患者中的意义研究

摘要

背景 多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，近半数患者在就诊时存在MM相关肾损害（KI），与患者死亡率增加有关。早期识别和治疗KI，有可能逆转肾功能，改善患者生存状况。中性粒细胞明胶酶相关运载蛋白（NGAL）、T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体1(TIM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和激活素A与细胞增殖、侵袭和KI等病理过程相关。上述指标有希望成为MM相关KI早期诊断的指标。目的 探讨新型生物标志物NGAL、TIM-1、VCAM-1和激活素A在新诊断MM(NDMM)合并KI的病情演变、分期和预后中的意义。方法 选取2017年1月—2022年2月首都医科大学附属北京朝阳医院石景山院区血液科住院的70例NDMM患者，包括62例症状性MM和8例冒烟型MM(SMM)；同时纳入12例意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）患者、7例肾脏意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGRS）患者及20例健康对照（HC）。收集纳入者的临床资料及MGUS、MGRS、NDMM患者骨髓穿刺活检、M蛋白检查、影像学检查结果；应用酶联免疫吸附法检测尿NGAL(uNGAL)、尿TIM-1(uTIM-1)、血清TIM-1(sTIM-1)、尿VCAM-1(uVCAM-1)、尿激活素A水平。根据疾病状态将研究对象分为MGUS组、MGRS组、NDMM组和HC组，根据KI情况将患者分为MGUS组、MGRS组、KI组和非肾损伤（NKI）组，KI组依据动态疾病治疗状态分为治疗前MM亚组、治疗后达到部分治疗反应（PR）以上（>PR）亚组、复发MM亚组。各指标的相关性采用Spearman秩相关分析，绘制受试者工作特征（ROC）曲线以分析各指标对NDMM合并KI的诊断价值，计算最佳截断值；依据各指标的最佳截断值分为高于最佳截断值组及低于最佳截断值组，采用Kaplan-Meier方法分析各指标在高于最佳截断值组和低于最佳截断值组的总生存期（OS）；并采用COX比例风险回归分析NDMM合并KI患者全因死亡的影响因素。结果 NDMM组的uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、sTIM-1和尿激活素A水平高于MGUS组和HC组（P<0.05）,MGRS组的uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、sTIM-1和尿激活素A水平高于MGUS组（P<0.05）,KI组的uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、sTIM-1和尿激活素A水平高于NKI组（P<0.05），治疗前MM亚组、复发MM亚组的uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、sTIM-1和尿激活素A水平高于>PR亚组（P<0.05）。uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、sTIM-1及尿激活素A与肌酐、β2-微球蛋白、R-ISS分期呈正相关（P<0.05），与估算肾小球滤过率呈负相关（P<0.05）。uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、尿激活素A与24 h尿轻链水平呈正相关（P<0.05）,uNGAL、uTIM-1与克隆性浆细胞比例呈正相关（P<0.05）。根据ROC曲线得出诊断MM相关KI的uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A最佳截断值分别为14.774 ng/mL、1.978 ng/mL、144.400 ng/mL、33.730 pg/mL。Kaplan-Meier结果显示，高于u NGAL、uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A各自最佳截断值的患者OS更差（P<0.05）；多因素COX比例风险回归分析结果显示，uNGAL、R-ISS分期是NDMM合并KI患者全因死亡的影响因素（P<0.05）。结论 uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A可能与MM病情进展和KI有关，是肾小管损伤的早期标志物，有利于MM合并KI患者的早期诊治，且与R-ISS分期、24 h尿轻链、克隆性浆细胞比例等肿瘤负荷指标和MM患者总体生存相关。

关键词

多发性骨髓瘤 / 肾损伤 / 预后 / 中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白 / T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体1 / 血管细胞黏附分子1 / 激活素A / 免疫球蛋白轻链

基金资助

北京市科技计划课题（Z171100000417010）; 北京市石景山区卫生与健康委员会医学重点学科建设项目（石卫健医发[2021]2号）