双靶点嵌合抗原受体-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤患者疗效和安全性的Meta分析

摘要

背景 嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法已在多发性骨髓瘤（MM）中取得较好的疗效，最常见的靶点为B细胞成熟抗原（BCMA）。单靶点CAR-T细胞免疫疗法的缺点是会导致疾病抵抗和复发，可能与抗原逃逸有关。为此，改进开发了双靶点CAR-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤（RRMM），此方面尚缺乏系统的临床分析。目的 对RRMM患者应用双靶点CAR-T细胞免疫疗法治疗的有效性及安全性进行Meta分析。方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网7个数据库中有关双靶点CAR-T细胞治疗RRMM的单组率研究，检索时限为建库至2023-02-06。由2名研究人员使用自制的数据表单来提取收集数据，并采用非随机对照试验方法学评价指标进行文献质量评价。采用R Studio软件进行数据分析。结果共纳入9篇文献，包括200例既往接受过多线治疗的RRMM患者。双靶点CAR-T细胞疗法根据不同靶点可分为4类：BCMA+CD19、BCMA+CD38,BCMA+跨膜剂与钙调节亲环素配体的相互作用者（TACI）、BCMA+人信号淋巴细胞激活分子家族成员7(CS1)，其中BCMA+CD19靶点的研究较多。根据输注形式不同CAR-T细胞疗法可分为4类：双特异性CAR-T细胞、联合或序贯输注两种不同CAR-T细胞、双顺反子结构、共转导。Meta分析显示，双靶点CAR-T细胞治疗RRMM的总缓解率（ORR）为90.0%(95%CI=0.849～0.943)，完全缓解率（CRR）为54.6%(95%CI=0.416～0.673)，微小残留病（MRD）阴性率为75.6%(95%CI=0.489～0.952)，髓外病变（EMD）总缓解率为55.1%(95%CI=0.234～0.851)，最后一次随访时的复发率为29.7%(95%CI=0.141～0.454)，最后一次随访时的生存率为75.6%(95%CI=0.554～0.915),3～4级细胞释放因子综合征（CRS）发生率为16.4%(95%CI=0.094～0.245)，神经毒性（ICANS）发生率为4.0%(95%CI=0～0.120)。敏感性分析提示结果稳定。Egger's检验结果显示，ORR(P=0.03)及EMD总缓解率（P=0.02）提示存在一定的偏倚风险；CRR(P=0.53)、MRD阴性率（P=0.79）、最后一次随访时的复发率（P=0.71）、生存率（P=0.98）、3～4级CRS发生率（P=0.90）、ICANS发生率（P=0.30）提示不存在发表偏倚。结论 双靶点CAR-T细胞免疫治疗RRMM显示出良好的疗效和安全性，未来需要多中心、大样本、更长随访期的研究来进一步评估其疗效和安全性。

关键词

多发性骨髓瘤 / 复发难治多发性骨髓瘤 / 双靶点CAR-T细胞免疫疗法 / Meta分析

基金资助

北京市科技计划项目（Z171100000417010）; 北京市石景山区卫生与健康委员会医学重点学科建设项目（石卫健医发[2021]2号）