麦角硫因激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1信号通路改善血管性痴呆大鼠认知功能障碍研究

摘要

背景 麦角硫因与阿尔茨海默病患者认知功能障碍的严重程度有关，并具有神经保护的作用。但其是否能改善血管性痴呆(VD)大鼠认知功能障碍暂不明晰，且其具体作用机制尚不清楚。目的 探讨麦角硫因通过激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1(NRF2/HO-1)信号通路改善VD大鼠认知功能障碍的作用机制。方法 于2021年8月—2023年9月，选取成年雄性SD大鼠48只，随机分为对照组、模型组、麦角硫因组、麦角硫因+NRF2抑制剂(ML385)组，每组12只。除对照组外，其他各组采用双侧颈总动脉永久性结扎法建立VD大鼠模型，麦角硫因组于造模前2周开始每天腹腔注射麦角硫因2 mg/kg，持续4周；麦角硫因+ML385组在造模前2周开始每天腹腔注射麦角硫因2 mg/kg和ML385 30 mg/kg，持续4周。通过Morris水迷宫测试、HE染色以及TUNEL染色检测麦角硫因对VD大鼠认知功能障碍的影响；Western blotting法检测各蛋白质表达水平，ELISA法检测氧化应激因子及炎症因子水平。结果 本研究成功建立了VD大鼠模型。与对照组比较，模型组大鼠的逃避潜伏期延长，目标象限停留时间百分比降低(P<0.05)，大鼠海马组织中神经元数量减少，细胞萎缩，形态异常，细胞核深度染色，脑组织神经元凋亡率增加(P<0.05)，海马组织中NRF2、HO-1和醌氧化还原酶1(NQO1)蛋白表达水平降低(P<0.05)，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平降低，丙二醛(MDA)水平增加(P<0.05)，白介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α水平增加(P<0.05)；与模型组比较，麦角硫因组大鼠逃避潜伏期缩短，目标象限停留时间百分比升高(P<0.05)，海马组织病理程度减轻，脑组织神经元凋亡率降低(P<0.05)，海马组织NRF2、HO-1和NQO1蛋白表达水平升高(P<0.05),SOD、GSH-Px水平升高，MDA水平降低(P<0.05),IL-1β、TNF-α和IL-6水平降低(P<0.05)；与麦角硫因组比较，麦角硫因+ML385组大鼠逃避潜伏期延长，目标象限停留时间百分比降低(P<0.05)，海马组织损伤严重，脑组织神经元凋亡率增加(P<0.05)，海马组织NRF2、HO-1和NQO1蛋白表达水平降低(P<0.05),SOD、GSH-Px水平降低，MDA水平升高(P<0.05),IL-1β、TNF-α和IL-6水平升高(P<0.05)。结论 麦角硫因通过激活NRF2/HO-1信号通路改善VD大鼠认知功能障碍。

关键词

血管性痴呆 / 核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1信号通路 / 氧化应激反应 / 炎症损伤 / 麦角硫因

基金资助

湖南省自然科学基金资助项目（2023JJ60066）