组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗成人急性T淋巴细胞白血病的疗效及安全性研究

摘要

背景 急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）易产生原发耐药、诱导失败、中枢浸润、早期复发等，目前传统化疗方案缓解率低、复发率高、不良反应发生率高，成人T-ALL患者总体预后差、远期生存率低。目的 采用靶向表观遗传通路的联合方案[DNA甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷+组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂]与凋亡通路抑制剂维奈克拉，通过多靶点协同作用治疗T-ALL患者，评估HDAC抑制剂联合维奈克拉及阿扎胞苷在T-ALL患者中的疗效与安全性。方法 本研究是一项探索性、单中心、单臂研究，纳入2023年6月—2025年1月四川省人民医院血液科收治的12例T-ALL患者为研究对象，收集患者的基线资料（临床特征及分子遗传学特征），患者均接受HDAC抑制剂、阿扎胞苷、维奈克拉及地塞米松联合治疗，每半月为1个疗程。治疗1～2个疗程后进行疗效评估，并通过门诊复查、住院复查、电话随访或病历系统随访完成患者随访。根据患者白血病分型分为早期前体T淋巴母细胞白血病（ETP）组、非早期前体T淋巴母细胞白血病（non-ETP）组，记录完全缓解（CR）率、总反应率（ORR）、微小残留病（MRD）阴性率、总生存率（OS）、无事件生存期（EFS），并进行亚组间分析；采用Kaplan-Meier法绘制患者生存曲线，Log-rank检验进行比较。采用单因素Cox回归分析探讨T-ALL患者预后相关因素。记录患者不良事件发生情况。结果 治疗1个疗程后，12例患者中ORR为83.3%（10/12），其中CR为5例（41.7%）,MRD阴性为2例（16.7%）。治疗2个疗程后，12例患者中ORR为91.7%（11/12）,MRD阴性为8例（66.7%）。7例患者在接受2或3个疗程化疗后成功桥接骨髓移植，移植后目前患者全部存活。3例患者因自行停药死亡。中位随访时间为6.5（2.0,22.0）个月，中位OS及中位EFS均未达到。ETP组、non-ETP组临床疗效相比差异无统计学意义（P>0.05）。Logrank检验结果显示ETP组预后较non-ETP组更差（χ²=4.830,P=0.028）；移植患者预后较未移植患者更好（χ²=6.545,P=0.011）。2个疗程治疗后CR患者预后较未达CR患者更好（χ²=4.571,P=0.033）;MRD阴性患者预后较未达MRD阴性患者更好（χ²=4.571,P=0.033）。骨髓原始细胞占比>50%与<50%患者预后情况比较，差异无统计学意义（χ²=0.171,P=0.67）。单因素Cox分析结果显示，性别、年龄、T-ALL类型、突变基因数量、染色体核型、疗效、MRD、移植均不是患者OS的影响因素（P>0.05）。患者均发生至少1起不良事件，较常报道的≥3级血液学不良事件包括中性粒细胞减少（50.0%）、血小板减少（41.7%）和贫血（25.0%）；肝功能损害、肾功能损害发生率较低，分别为16.7%、8.3%；胃肠道不良事件主要是恶心呕吐（83.3%）；共有5例患者发生肺炎（41.7%），其中ETP组的1例患者发生≥3级肺炎及≥3级脓毒血症；未报道心血管系统不良事件。结论 HDAC抑制剂联合维奈克拉和阿扎胞苷方案对T-ALL患者是一种有效的诱导治疗策略，可实现更高和更深的缓解，且具有良好的安全性和耐受性，为进一步行异基因造血干细胞移植争取最大机会，值得进一步开展大样本研究验证。

关键词

白血病,T细胞 / 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 / 阿扎胞苷 / 维奈克拉 / 联合用药 / 预后

基金资助

四川省自然科学基金资助项目（23NSFSC0607）; 国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心资助项目（WKZX2024CX105201）