TCF7L2 rs290487基因多态性与艾塞那肽疗效的相关性研究

张译冰; 黄钰涵; 郁亚南; 周婷婷; 吴一希; 王晓彤; 王涛

中国临床药理学与治疗学 ›› 2025, Vol. 30 ›› Issue (03) : 374 -384.

张译冰, 黄钰涵, 郁亚南, 周婷婷, 吴一希, 王晓彤, 王涛

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摘要

目的：探讨转录因子7类似物2(TCF7L2)基因多态性对艾塞那肽治疗2型糖尿病（T2DM）患者降糖疗效的影响。方法：选取徐州医科大学附属医院初诊为T2DM且未接受任何药物治疗的汉族患者100例，艾塞那肽单药治疗连续6个月，采用SnaPshot法进行TCF7L2基因rs290487位点分型，并测定其治疗前、治疗后3个月、6个月的血糖、血脂及胰岛功能评价指标。采用多重线性回归分析各指标与艾塞那肽治疗6个月后糖化血红蛋白（HbA1c）下降的相关性。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）方法检测T2DM患者血浆TCF7L2的蛋白表达水平，Western blot方法检测小鼠胰腺组织、高糖环境中培养的大鼠胰岛细胞瘤（INS-1）细胞以及给药后TCF7L2表达水平。在INS-1细胞中通过慢病毒转染技术过表达和干扰TCF7L2，给予艾塞那肽24 h干预，测定钾离子刺激的胰岛素分泌（KSIS）及胰岛素含量。结果：TCF7L2 rs290487位点的分布符合HardyWeinberg平衡（P>0.05）。艾塞那肽治疗6个月后，患者血糖、血脂等水平较治疗前下降，胰岛β细胞功能指数（HOMA-B）水平较治疗前升高。TT基因型T2DM患者餐后血糖（PPG）、HbA1c水平显著低于CC、CT基因型患者（P<0.05）。多重线性回归校正年龄、性别、体质量指数（BMI）和腰臀比（WHR）后，rs290487 TT基因型、基线HbA1c、糖尿病家族史与艾塞那肽治疗6个月后HbA1c下降显著相关（P<0.05）。与rs290487 CC基因型相比，TT基因型T2DM患者血浆TCF7L2蛋白表达显著升高（P<0.05）。与db/m小鼠相比，db/db小鼠胰腺组织中TCF7L2表达明显升高，艾塞那肽治疗后能够逆转高血糖导致的TCF7L2蛋白表达上调。高糖培养的INS-1细胞中TCF7L2蛋白表达显著增加，给予艾塞那肽后有效抑制了这一高表达状态。敲低TCF7L2可改善胰岛β细胞KSIS功能，并进一步增强艾塞那肽的促胰岛素分泌作用；过表达TCF7L2可致胰岛β细胞KSIS功能受损，并进一步减弱艾塞那肽的促胰岛素分泌作用。结论：TCF7L2 rs290487基因多态性与艾塞那肽降糖疗效密切相关，其风险基因C可能通过影响患者PPG和HbA1c水平来降低艾塞那肽降糖疗效；TCF7L2 rs290487位点突变（C→T）影响TCF7L2蛋白表达；艾塞那肽能够调控TCF7L2对胰岛β细胞功能的影响。