西红花苷-Ⅰ抗抑郁药效的物质基础研究

摘要

目的：研究西红花苷-Ⅰ发挥快速抗抑郁药效的体内物质基础，为阐释西红花苷-Ⅰ的PK-PD不相关机理、探索西红花苷-Ⅰ抗抑郁分子机理提供依据。方法：采用慢性不可预知应激模型（CUMS）、慢性社交挫败应激模型（CSDS）小鼠，通过考察糖水偏好、社交系数、悬尾不动时间、游泳不动时间等抑郁样行为评价西红花苷-Ⅰ和西红花苷元的抗抑郁药效；采用LPS诱导的炎症模型，考察西红花苷-Ⅰ对主要炎症因子的调节作用；采用基于HPLCqTOF/MS、LC/MS-MS测定技术的非靶向代谢组学和靶向递质组测定方法，研究西红花苷-Ⅰ、西红花苷元对血液循环系统和肠内容物中小分子、神经递质的调节作用。结果：西红花苷-Ⅰ及其苷元具有快速、高效抗抑郁作用，显著改善了CSDS小鼠社交系数、游泳不动时间和尾悬不动时间三项行为学指标。西红花苷-Ⅰ对LPS诱导的炎症无明显抑制作用；三种典型的抗炎药物成分芍药苷、水飞蓟宾、异甘草酸镁可显著抑制LPS诱导的炎症因子IL-6和TNF-α的增加，但不能改善CSDS模型小鼠社交回避及绝望样行为。CUMS、CSDS小鼠血浆与肠内容物中小分子代谢出现明显异常，西红花苷-Ⅰ、西红花苷元可在一定程度上调节血浆和肠内容物代谢表型趋向正常。其中血浆和肠内容物中多种内源性小分子、嘌呤代谢相关化合物、5-羟色胺（5-HT）、谷氨酸、去甲肾上腺素以及γ-氨基丁酸（γ-GABA）等神经递质出现异常变化，西红花苷元对上述内源性分子、嘌呤代谢相关化合物、神经递质等具有调节作用。结论：西红花苷元具有与西红花苷-Ⅰ相似的快速抗抑郁作用，西红花苷-Ⅰ抗抑郁作用与其体内主要代谢物西红花苷元有关，西红花苷元抗抑郁药效与其调节抑郁模型小鼠循环系统、肠道中内源性小分子、神经递质有关，与炎症因子无关。

关键词

抑郁 / 西红花苷-Ⅰ / 西红花苷元 / 慢性社交挫败压力应激模型 / 慢性不可预知应激模型

基金资助

国家创新药物重大专项（2017ZX09301013）; 江苏省前沿引领基础研究计划项目（BK20192005）; 南京医科大学第一附属医院国家自然科学基金青年基金培育计划（PY2022001）