基于双食欲素受体干预睡眠-觉醒障碍的药物研究：从拮抗剂到激动剂的双向调控策略

摘要

睡眠-觉醒障碍如失眠和日间过度思睡（excessive daytime sleepiness,EDS）的传统治疗方案存在明显的局限性。食欲素（orexin）系统靶向的双食欲素受体拮抗剂（dual orexin receptor antagonists,DORAs）和食欲素受体激动剂（orexin receptor agonists,ORAs）的研发，为该领域提供了突破性的双向调控策略。本文系统综述了这两类药物的研发进展及临床研究。DORAs（如苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生）通过拮抗食欲素1受体（OX1R）和食欲素2受体（OX2R），以生理方式促进睡眠，有效改善睡眠的启动和维持，且具有维持正常睡眠结构、次日残留效应低、依赖性风险小的显著优势，对老年及神经退行性疾病伴发失眠患者尤具价值。ORAs（如TAK-861）则通过激活OX2R发挥促觉醒作用，能显著改善日间嗜睡与猝倒核心症状，为发作性睡病1型的病因治疗带来突破。DORAs与ORAs标志着睡眠-觉醒障碍治疗进入了精准靶向调控的新时代。然而，其临床转化仍面临挑战：DORAs存在个体药代动力学差异和CYP3A4相关的药物相互作用；ORAs则需关注其潜在的神经系统和泌尿系统相关副作用等安全性问题。开发新型制剂、探索偏向性激动剂、结合精准医疗将是未来研究工作的重要方向。

关键词

双食欲素受体拮抗剂 / 食欲素受体激动剂 / 失眠 / 日间过度思睡 / 临床转化