二甲双胍通过上调Nrf2表达抑制糖尿病肾小管上皮细胞铁死亡

摘要

目的：探究二甲双胍通过促进核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2）表达抑制糖尿病肾小管上皮细胞铁死亡的作用机制。方法：8周龄DBA2/J雄性小鼠分为正常对照组、单纯二甲双胍（metformin,Met）组、糖尿病（DM）组、糖尿病（DM）+二甲双胍（Met）治疗组，每组6只。人肾小管上皮细胞（HK-2）被分为正常对照（5.5 mmmol/L,Ctrl）组、二甲双胍（Met）组、高糖（30mmmol/L,HG）组和高糖+二甲双胍（HG+Met）组共4组。测定各组小鼠血肌酐、尿素氮，观察肾脏组织病理改变，检测各组肾脏组织和HK-2细胞的活性氧（ROS）变化、Nrf2、GPX4、FTH-1的蛋白和mRNA表达水平，并测定丙二醛（MDA）、铁离子(Fe²⁺)和谷胱甘肽（GSH）的含量。结果：与DM组相比，DM+Met组中二甲双胍可显著降低糖尿病小鼠的血清尿素氮、血清肌酐水平和肾小管损伤评分（均P<0.05），显著提高糖尿病小鼠肾脏组织Nrf2、GPX4及FTH-1蛋白表达（均P<0.05）。与HG组相比，二甲双胍能够显著促进高糖诱导HK-2细胞内Nrf2、GPX4、FTH-1蛋白和mRNA的表达量，且显著增加GSH含量，并显著减少细胞内ROS、MDA和Fe²⁺含量（均P<0.05）。结论：二甲双胍可抑制高糖诱导的HK-2细胞铁死亡，从而缓解糖尿病肾小管病变，其机制可能是通过上调肾小管上皮细胞内Nrf2的表达。

关键词

二甲双胍 / 铁死亡 / 糖尿病 / Nrf2