促觉醒药物治疗发作性睡病研究进展

摘要

发作性睡病（narcolepsy,NT）是一种罕见的中枢性嗜睡疾病，根据是否伴有猝倒以及下丘脑食欲素（orexin）神经元缺乏情况，分为1型（NT1）和2型（NT2）。日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness,EDS）及快速眼动（REM）睡眠异常是其核心临床表现，严重影响患者的学习、就业及日常生活功能。目前，促觉醒药物（wake-promoting agents,WPAs）仍是NT相关EDS症状管理的治疗基石。本文系统回顾WPAs治疗NT相关EDS近十年的进展。传统中枢兴奋剂安非明、哌甲酯、莫达非尼、阿莫达非尼应用最久，但近年来其药理机制与疗效优化研究进展有限。新型WPAs，如多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂索安非托和组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂替洛利生，通过调控单胺能与组胺能觉醒通路，可显著改善NT相关EDS的主客观评价指标。γ-羟基丁酸（GHB）能前体药物羟丁酸钠，通过激活γ-氨基丁酸＿B(GABA＿B)受体并调节去甲肾上腺素能和多巴胺能神经元活性以巩固夜间睡眠、改善猝倒，其控释剂型与低钠剂型在保持与传统剂型等效性的同时，降低了给药频次与心血管代谢负担。网状荟萃分析表明上述WPAs治疗发作性睡病均具有较好的疗效，三者均被国内外指南共识推荐作为NT相关EDS的一线用药。值得注意的是，针对发作性睡病核心致病机制的选择性食欲素2型受体激动剂（oveporexton）已完成Ⅲ期临床试验，在NT1患者中显示出持久的促觉醒疗效和良好的安全性，为机制导向治疗提供了突破性的治疗前景。

关键词

发作性睡病 / 日间过度嗜睡 / 促觉醒药物

基金资助

国家自然科学基金（82371489）; 国家重点研发计划项目（2021YFC2501400）