LEPRE1联合PD-L1免疫治疗生物标志物对不同亚型食管鳞癌患者免疫疗效及预后评估的价值

摘要

目的 评估LEPRE1联合PD-L1免疫治疗生物标志物对不同亚型食管鳞癌免疫疗效及预后价值。方法 以2011年-2017年新疆医科大学附属肿瘤医院胸外科收治的125例食管鳞癌（Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）患者为研究对象，采用免疫组化方法测定LEPRE1、PD-L1和CD8⁺T的蛋白表达水平，肿瘤综合阳性评分（CPS）确定三者共表达状态并将患者进行特征分组；在ESCC患者队列的mRNA表达转录组数据集中，通过相关性分析来研究LEPRE1和PD-L1及相关免疫检查点抑制剂之间的关系；利用R中“limma”包对转录组数据进行临床病理特征和基因突变分析；通过基因本体（Gene Ontology, GO）富集和通路GSEA（Gene Set Enrichment Analysis）富集和肿瘤微环境中免疫检查点抑制剂、免疫调节因子、免疫细胞的分析，探究LEPRE1和PD-L1不同表达的分组可能参与调控的信号转导通路；通过免疫治疗反应在不同免疫治疗队列中验证联合分组的临床免疫治疗应答效果以及临床预后。结果 在125例ESCC患者的转录组数据集中根据LEPRE1和PD-L1的表达将患者分为4个亚组，LEPRE1高表达亚组、PD-L1高表达亚组、LEPRE1和PD-L1双高表达亚组和双低表达亚组；CPS分组免疫组化结果初步显示PD-L1高表达亚组与CD8免疫细胞浸润呈正相关；相关性分析结果显示免疫检查点抑制剂与PD-L1成显著正相关（P<0.01）;临床病理特征和基因突变相关性分析结果显示LEPRE1高表达亚组更易出现LRP2突变（P<0.1）,而PD-L1高表达亚组中更易出现RELN和LRP1B类型的基因改变（P<0.1）;GO富集和GSEA富集分析结果表明LEPRE1高表达亚组参与调控ECM相关通路，而PD-L1高表达亚组则在免疫反应调节等通路富集；肿瘤微环境免疫相关分子特征结果显示，与LEPRE1高表达亚组相比，PD-L1高表达亚组的免疫检查点抑制剂、免疫调节因子和免疫细胞指标升高，差异具有统计学意义（P<0.05）;临床免疫反应应答结果显示，PD-L1高表达亚组中的临床患者免疫反应应答比例显著高于其余分组且患者预后更佳（P=0.04）,新生抗原和肿瘤突变负荷所反应的免疫治疗效果也显著优于其余分组（P<0.05）;在GSE91061、RCC Braun、PRJEB23709免疫治疗数据集中，PD-L1高表达亚组预后良好，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 LEPRE1与PD-L1联合免疫生物标志物模式有助于将患者分为不同的ESCC亚型，可以实施更精准的治疗方案提高免疫治疗疗效，为ESCC诊断和治疗提供了新思路。

关键词

食管鳞癌 / LEPRE1 / PD-L1 / 免疫治疗