复方结合雌激素黄体酮阴道用乳膏的乳化剂筛选与体外释放研究

摘要

目的 筛选复方结合雌激素黄体酮阴道用乳膏的乳化剂，并测定乳膏体外释放特性。方法 以十六醇、单硬脂酸甘油酯、白蜂蜡、硬脂酸甲酯、液体石蜡、鲸蜡醇硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯、黄体酮为油相，苯甲醇、甘油、结合雌激素、纯化水为水相。分别加入0.24%十二烷基硫酸钠（Sodium dodecyl sulfate, SDS）或8%聚二乙醇-7-硬脂酸酯（Tefose^? 63）为乳化剂，采用乳化法制备2种O/W型复方结合雌激素（Conjugated estrogens, CE）黄体酮（Progesterone, P4）阴道用乳膏，并采用综合评分法进行质量评价。2种乳膏均含有结合雌激素0.625 mg/g和黄体酮80 mg/g。选取16只新西兰大耳兔，随机分为4组，SDS组（使用含SDS乳膏进行给药）、Tefose^? 63组（使用含Tefose^? 63乳膏进行给药）、空白基质组（不含乳化剂的空白基质）以及生理盐水组（以生理盐水代替乳膏进行给药）,4组均皮肤给药0.5 mL,阴道给药1 mL,每天1次，连续给药7 d后取皮肤、阴道组织进行HE染色，评价2种乳膏刺激性。筛选出较优的复方乳膏，采用LOGAN体外透皮仪测定该复方乳膏中CE和P4的单位面积累计释放量与累计释放率。结果 含SDS乳膏综合评分为（95.83±0.03）分，含Tefose^? 63乳膏综合评分为（95.80±0.05）分。空白基质组与生理盐水组兔阴道黏膜完整，SDS组出现明显阴道黏膜复层扁平上皮损伤，Tefose^? 63组阴道黏膜轻微损伤。两种含不同乳化剂乳膏对皮肤均无明显刺激性。筛选出最优复方阴道用乳膏中CE释放速率为（13.15±0.37）μg·cm^-2·h^-1/2,P4的释放速率为（297.73±12.48）μg·cm^-2·h^-1/2,两者单位面积累积释放量与时间的平方根呈线性关系，符合Higuchi方程。结论 采用Tefose^? 63为乳化剂的复方结合雌激素黄体酮阴道用乳膏外观洁白细腻、性质稳定、阴道黏膜的刺激性较小，并具有良好的体外释放特性。

关键词

结合雌激素 / 黄体酮 / 阴道给药 / 皮肤黏膜刺激性 / 体外释放