右美托咪定调控p62/Keap1/Nrf2信号轴对LPS诱导大鼠肝脏损伤的保护机制研究

摘要

目的 探究右美托咪定(Dexmedetomidine, Dex)调控自噬受体蛋白p62/Kelch样ECH相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)/核因子E2相关因子2(Nuclear factor E2 related factor 2,Nrf2(p62/Keap1/Nrf2)通路对脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)诱导大鼠肝脏损伤的保护作用机制。方法 选取SD大鼠50只，随机将大鼠分为5组，分别为空白对照组(Sham组)、LPS诱导肝脏损伤模型组(LPS组)、LPS诱导+Dex干预组(Dex组)、Keap1/Nrf2信号轴抑制剂组(KI696组)、LPS诱导+Dex干预+KI696组(Dex+KI696组)。统计各组大鼠干预后血清、肝功能因子，包括总胆固醇(Total cholesterol, TC)、总血脂(Total glyceride, TG)、丙氨酸氨基转移酶(Alanine transaminase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase, AST),肝组织炎症因子白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)、白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α, TNF-α),氧化应激指标丙二醛(Malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽(Glutathione, GSH)、过氧化氢酶(Catalase, CAT)水平差异。HE染色分析各组大鼠肝脏组织病理形态；Western-blot检测各组大鼠肝脏组织p62/Keap1/Nrf2信号轴关键蛋白p62、Keap1、Nrf2,铁死亡关键蛋白前列腺素内过氧化物合酶(Prostaglandin endoperoxide synthase, PTGS2)、谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione peroxidase 4,GPX4)、铁蛋白基因(Recombinant human ferritin heavy chain, FTH1)表达。结果 与Sham组相比，LPS组p62、TC、TG、ALT、AST、IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、MDA、PTGS2表达升高，Keap1、Nrf2、SOD、GSH、CAT、GPx4、FTH1表达降低(P<0.05)。与LPS组相比，Dex组p62、TC、TG、ALT、AST、IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、MDA、PTGS2表达降低，Keap1、Nrf2、SOD、GSH、CAT、GPx4、FTH1表达升高(P<0.05);KI696组Keap1、PTGS2、SOD、GSH、CAT、GPx4、FTH1表达降低，Nrf2、TC、TG、ALT、AST、IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、MDA表达升高(P<0.05)。与KI696组相比，Dex+KI696组Keap1、PTGS2、SOD、GSH、CAT、GPx4、FTH1表达升高(P<0.05)。结论 右美托咪定通过抑制p62活性，激活Keap1/Nrf2通路活性发挥抗氧化应激损伤、抗炎症反应作用，减缓铁死亡程度，达到保护肝组织的作用。

关键词

脂多糖 / 肝损伤 / 右美托咪定 / p62/Keap1/Nrf2信号轴 / 铁死亡