pH对盐酸苯环壬酯鼻喷剂的质量影响及其纤毛毒性研究

摘要

目的 考察不同pH对盐酸苯环壬酯鼻喷剂质量的影响及其对纤毛的刺激性，为制剂pH范围制定与安全性评价提供依据。方法 筛选稳定的pH调节剂，制备pH值为3.5、4.0、4.5、5.0和5.5的盐酸苯环壬酯鼻喷剂，置于高温(60±2)℃与光照(4 500±500) Lx条件下，于5、10、30 d后取样观察制剂性状，通过高效液相色谱法检测苯甲醇、盐酸苯环壬酯及有关物质含量，与0 d相比评估不同pH条件下盐酸苯环壬酯鼻喷剂的稳定性。取9只牛蛙，建立离体牛蛙上鄂纤毛模型，随机分为阴性对照组(生理盐水)、鼻喷剂组(盐酸苯环壬酯鼻喷剂)、阳性对照组(1%脱氧胆酸钠),每组各3只，分别滴加0.1 mL于黏膜上，对各组纤毛运动时间进行测定，计算相对运动百分率。取18只大鼠，随机分为阴性对照组(生理盐水)、鼻喷剂组(盐酸苯环壬酯鼻喷剂)、阳性对照组(1%脱氧胆酸钠),每组各6只，分别滴注50μL于大鼠左右鼻腔，每天给药1次，连续7 d,通过苏木精-伊红染色法对各组鼻黏膜病理学变化进行考察。结果 柠檬酸-柠檬酸钠作为pH调节剂用于盐酸苯环壬酯鼻喷剂的制备。盐酸苯环壬酯鼻喷剂pH为5.5时，制剂析出，可见不溶性颗粒，pH3.5、4.0、4.5、5.0样品性状无色澄明，苯甲醇与盐酸苯环壬酯含量在98%～102%之间，有关物质项下未知杂质1、未知杂质2含量小于0.3%,未见增长，未检出其他杂质。离体牛蛙纤毛毒性考察结果可知，与阴性对照组相比，鼻喷剂组相对运动百分率约为74.93%,纤毛可复摆。大鼠鼻黏膜刺激性考察结果可知，鼻喷剂组上皮细胞形态结构完整，纤毛排列整齐，与阴性对照组相比无显著性差异。结论 盐酸苯环壬酯鼻喷剂pH值在3.5～5.0范围内稳定性良好，无明显纤毛毒性，是一种安全稳定的晕动病防治新剂型。

关键词

盐酸苯环壬酯 / pH稳定性 / 鼻喷剂 / 纤毛毒性

基金资助

国家重点研发计划项目(2023YFC2706102)