不同基因甲基化在高危型人乳头瘤病毒阳性女性中的诊断效能及其对持续感染的预测价值

摘要

目的 分析7种基因甲基化(ASTN1、DLX1、ITGA4、RXFP3、SOX17、ZNF671、EPB41L3)在高危型人乳头瘤病毒(High-risk human papilloma virus,hrHPV)阳性女性中对宫颈上皮内瘤变2级及以上(Cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or higher, CIN2+)病变的诊断效能及其对hrHPV持续感染的预测价值。方法 以2023年4月～11月于新疆喀什某县和和田某县参加宫颈癌筛查的女性中(n=6 159)检测出hrHPV阳性的462例女性为研究对象。对所有研究对象进行液基薄层细胞学检测(Thinprep cytology test, TCT)、甲基化检测和阴道镜检测，必要时行活检进行病理诊断。以病理结果为金标准，计算7种基因甲基化对CIN2+诊断的灵敏度、特异度、阳性预测值(Positive predictive value,PPV)、阴性预测值(Negative predictive value,NPV)和受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve,ROC)下面积(Area under the ROC curve,AUC)等指标，并与最常见的分流方法TCT对比分析。结合研究对象1年后的hrHPV感染结局(持续/清除),按照基线不同基因甲基化结果分组(阳性/阴性),计算相对危险度(Relative risk,RR)以评估7种基因甲基化对hrHPV持续感染的预测价值。结果 462例hrHPV阳性女性中共诊断49例CIN2+病变。单一基因分析中，ZNF671甲基化对CIN2+的诊断效能最高，AUC为0.79、灵敏度为75.51%、特异度为82.32%、PPV为33.94%,均显著高于TCT(0.70、69.39%、69.98%、21.52%,P<0.05),且阴道镜转诊率显著降低(23.81%vs. 34.20%,P<0.05)。EPB41L3、RXFP3、SOX17等基因甲基化对CIN2+的诊断的灵敏度与TCT相比，差异无统计学意义(P>0.05),阴道镜转诊率显著降低，特异度和PPV升高(P均<0.05),综合诊断效能均高于TCT(AUC:0.74～0.77,P<0.05)。将上述诊断效能优于TCT的基因并联组合，其中ZNF671/EPB41L3甲基化组合对CIN2+的诊断效能最高，AUC为0.80、灵敏度为79.59%、特异度为80.39%。1年随访结局显示，EPB41L3甲基化对hrHPV持续感染的预测价值最佳，其相对危险度最高(RR=1.69,P<0.05),其余6种基因甲基化也显示了较好的预测价值(RR:1.35～1.61,P<0.05)。结论 ZNF671和EPB41L3基因甲基化及其组合可对宫颈癌筛查中hrHPV阳性女性进行有效风险分层，提高高级别宫颈病变的诊断效能，并可预测hrHPV持续感染的风险，实现对hrHPV阳性女性的精准化管理。

关键词

基因甲基化 / 高危型人乳头病毒 / 分流策略 / 持续感染