基于两样本双向多变量孟德尔随机化分析研究血清微量营养素和肺结核的因果关系

摘要

目的 本研究采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)方法，旨在评估血清微量营养素与肺结核之间的因果关联，为制定有效的肺结核疾病预防和公共卫生策略提供遗传学证据。方法 本研究基于国际流行病学联盟(IEU OPEN GWAS project)数据库，选取15种血清微量营养素作为暴露因素。肺结核作为结局因素(数据来源于芬兰数据库)。筛选符合MR三大核心假设的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)作为工具变量。采用两样本双向MR分析，以逆方差加权法(Inverse variance weighted, IVW)为主要分析方法、结合MR-Egger回归、加权中位数法、加权模式法及简单模式法综合评估暴露与结局的因果关系。采用优势比(Odds ratio,OR)及其95%置信区间(Confidence interval,CI)量化各暴露因素与结局的关联强度。通过敏感性分析评估结果的异质性与水平多效性，以验证因果推断的稳健程度。进一步采用多变量MR(Multivariable Mendelian randomization, MVMR)控制多暴露间的混杂效应，以提高因果推断的准确性。结果 正向MR分析结果显示，在15种血清微量营养素中，血清铁与维生素C对肺结核存在显著负向因果效应(铁：OR=0.27,95%CI=0.14～0.53,P<0.001;维生素C:OR=0.42,95%CI=0.18～0.97,P=0.041),表明血清铁和维生素C减少肺结核发生的风险。其他4种方法分析效应值的方向与IVW分析效应值的方向一致。反向MR分析结果显示，血清铁和维生素C与肺结核之间不存在反向因果关系(铁：OR=1.02,95%CI=0.99～1.04,P=0.158;维生素C:OR=1.01,95%CI=0.99～1.03,P=0.282),表明血清铁和维生素C不受反向因果联系，结果较为稳健。敏感性分析未发现明显的异质性和多效性。将符合筛选条件(单因素IVW中P<0.05且无水平多效性)的血清铁与维生素C纳入MVMR分析，只有血清铁对肺结核表现出显著的保护性因果效应(OR=0.32,95%CI:0.13～0.80,P=0.014),而维生素C的效应则不显著(OR=0.70,95%CI:0.31～1.58,P=0.387)。结论 本研究提示高血清铁水平可能是活动性肺结核的保护因素。在活动性肺结核发病过程中，铁营养状态可能存在潜在的免疫调节作用。该发现对结核防控的公共卫生策略具有指导意义：应关注重点人群的铁营养状况，并在结核防治实践中，科学评估并适度补充铁剂，可能有助于增强宿主的免疫防御能力。

关键词

微量营养素 / 肺结核 / 孟德尔随机化 / 保护因素 / 因果效应