基于网络药理学、分子对接和分子动力学模拟分析栀子厚朴汤治疗卒中后抑郁的作用机制

摘要

目的 基于网络药理学探讨栀子厚朴汤治疗卒中后抑郁(PSD)的潜在作用机制，并采用分子对接和分子动力学模拟进行验证。方法 通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)筛选栀子厚朴汤活性成分及预测靶点；检索人类基因综合数据库(GeneCards)、疾病-基因关联数据库(DisGeNET)、人类孟德尔遗传在线数据库(OMIM)获取PSD相关靶点，取交集获得共同靶点。利用Cytoscape 3.10.2构建中药-成分-靶点网络，采用蛋白质-蛋白质相互作用分析数据库(STRING)和Cytoscape 3.10.2构建蛋白质互作(PPI)网络并筛选核心靶点；采用功能注释富集分析在线工具(DAVID)数据库进行基因本体(GO)功能和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。选取关键活性成分与核心靶点进行分子对接，并对结合能较低的复合物进行100 ns分子动力学模拟。结果 共筛选得到栀子厚朴汤活性成分28个、预测靶点222个、PSD相关靶点1 140个和共同靶点103个。槲皮素、山柰酚、木犀草素、川陈皮素和柚皮素为关键活性成分；白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、白细胞介素-1β(IL-1β)和胱天蛋白酶-3(CASP3)为核心靶点。GO和KEGG富集结果主要涉及炎症反应、细胞凋亡、细胞因子活性以及脂质与动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的晚期糖基化终产物-晚期糖基化终末产物受体(AGE-RAGE)信号通路、白细胞介素-17(IL-17)信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化、TNF信号通路等。分子对接结果显示关键活性成分与核心靶点结合能均≤-5.0 kcal/mol;分子动力学模拟显示木犀草素-IL-6和槲皮素-IL-6复合物在100 ns模拟过程中整体稳定。结论 栀子厚朴汤可能通过槲皮素、山柰酚、木犀草素、川陈皮素、柚皮素等成分作用于IL-6、TNF、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、IL-1β和CASP3等靶点，调节炎症反应、细胞凋亡及血管炎症相关通路，从而发挥干预PSD的潜在作用。

关键词

卒中后抑郁 / 栀子厚朴汤 / 网络药理学 / 分子对接 / 分子动力学模拟

基金资助

国家中医药管理局第四批中医临床(基础)优秀人才项目(J20184832009);国家中医药管理局中西医协同旗舰科室建设项目(国中医药综结合函[2024]221号); 深圳市“医疗卫生三名工程”项目(SZZYSM202106009)