达格列净基于BMP2抑制NLRP3/Caspase-1介导的细胞焦亡治疗糖尿病合并心衰

摘要

目的 从细胞焦亡角度探讨达格列净（Dapagliflozin,DAP）治疗糖尿病合并心衰的可能作用机制。方法 将30只大鼠随机分为对照组、模型组和DAP组。通过腹腔注射STZ构建糖尿病大鼠模型，通过腹腔注射多柔比星（Doxorubicin,DOX）构建心力衰竭大鼠模型。观察大鼠精神、活动、饮食及排泄情况；检测各组大鼠心脏功能参数；通过苏木精-伊红（hematoxylin-eosin,HE）、马松（Masson）和天狼星红（Sirius red）染色评估各组大鼠心肌组织病理学结果；通过ELISA检测各组大鼠血清心房钠尿肽（atrialnatriureticpeptide,ANP）、脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）和骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)的表达水平；通过Western blot检测大鼠心肌组织BMP-2、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(cysteinyl aspartate specific proteinase 1,Csapase-1)和gasdermin D(GSDMD)蛋白水平；通过ELISA检测各组大鼠血清白细胞介素-1β (Interleukin-1β,IL-1β）和白细胞介素-18 (Interleukin-18,IL-18）的表达水平。结果 DAP显著改善模型组大鼠精神、活动、饮食及排泄情况，增加模型组大鼠收缩末期压力（P<0.01）、心率（P<0.05）、每搏输出量（P<0.01）和射血分数（P<0.01）以及降低舒张末期压力（P<0.01）。此外，DAP显著减少模型组大鼠心肌组织纤维化面积（P<0.01），降低模型组大鼠血清中ANP(P<0.01)、BNP(P<0.01)和BMP-2(P<0.01)的表达，增加模型组大鼠心肌组织中BMP-2(P<0.01)的蛋白含量，降低模型组大鼠心肌组织中NLRP3(P<0.01)、Csapase-1(P<0.01)和GSDMD(P<0.01)蛋白含量，减少模型组大鼠血清中IL-1β(P<0.01)和IL-18(P<0.01)的含量。结论 DAP能够有效改善糖尿病合并心衰大鼠的心肌损伤，其机制可能与BMP2/NLRP3/Caspase-1通路抑制心肌细胞焦亡，减轻心肌内炎症水平有关。

关键词

达格列净 / 糖尿病合并心衰 / 细胞焦亡 / BMP2 / NLRP3 / Caspase-1