DCA-TGR5轴通过促进血管新生改善糖尿病心肌缺血再灌注损伤

摘要

目的 探索糖尿病合并心肌缺血再灌注损伤（MI/R）时血浆胆汁酸池的变化及脱氧胆酸（DCA）在糖尿病MI/R中发挥的作用及机制。方法 通过超高效液相色谱串联质谱法（UHPLC-MS/MS）对C57BL/6J小鼠血浆进行胆汁酸靶向代谢组学分析。在体实验利用超声评估小鼠心功能，Masson染色评估小鼠心肌组织纤维化，CD31染色评估小鼠心脏血管新生情况。体外实验利用成管实验检测血管内皮细胞血管新生能力，并结合RNASeq、实时定量PCR及Western blot验证下游机制。结果 血浆胆汁酸靶向代谢组学分析发现，相比于单纯MI/R小鼠，糖尿病MI/R小鼠血浆DCA水平显著降低（P<0.01）。外源补充DCA显著改善糖尿病MI/R小鼠心脏功能及心肌纤维化，并促进心肌组织血管生成（P<0.01）。体外实验发现DCA能够促进血管内皮细胞成管（P<0.01）。机制研究发现DCA通过激活TGR5上调下游系列促血管新生分子促进血管新生，发挥心肌保护作用。结论糖尿病合并MI/R损伤中，DCA水平显著降低加重心肌易损性；激活DCA-TGR5信号可促进微血管新生并改善损伤，为代谢干预提供新靶点。

关键词

DCA / 糖尿病 / 心肌缺血再灌注 / 血管新生 / 内皮细胞

基金资助

国家自然科学基金项目（8237020673,82400417）; 西京医院创新医学研究助推专项（XJZT25CX43）