激活巨噬细胞κ-阿片受体抑制IL-27释放改善缺氧性肺动脉高压

摘要

目的 探索巨噬细胞κ-阿片受体（κ-opioid receptor,κ-OR）激活在抗缺氧性肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension, HPH）中的保护作用及分子机制。方法 采用血管内皮生长因子抑制剂SU5416联合低氧构建HPH小鼠模型，检测小鼠血清中IL-1、IL-6、IL-27因子水平，并检测肺组织中κ-OR与IL-27表达量的关系变化；通过脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）刺激巨噬细胞模拟炎症反应，观察κ-OR激动剂U50,488H和拮抗剂norNBI对IL-27产生与分泌的影响；通过巨噬细胞与肺动脉平滑肌细胞（pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMCs）共培养实验检测PASMCs增殖情况，并通过KEGG数据库筛选IL-27下游关键信号分子STAT1；联合运用F-ara-A(STAT1抑制剂)进一步验证κ-OR激活的保护作用是否与STAT1信号相关。结果 (1)低氧组小鼠右心室压力（right ventricular pressure, RVSP）和右心室肥厚指数均明显高于常氧组（P<0.01），给予U50,488H可显著降低上述指标（P<0.01）；同时，低氧组小鼠肺血管明显增殖肥厚，给予U50,488H可有效缓解肺血管增殖情况，且以上U50,488H的作用均可被nor-NBI阻断（P<0.01）。(2)低氧组小鼠血清中IL-1、IL-6、IL-27变化水平明显高于常氧组（P<0.01），且IL-27变化水平最为显著，给予U50,488H可降低IL-27水平，这一作用可被nor-NBI阻断。(3)U50,488H可抑制LPS刺激下巨噬细胞对IL-27的分泌，该抑制效应可被nor-NBI阻断。(4)给予STAT1抑制剂可显著抑制IL-27对PASMCs的增殖效应。结论 巨噬细胞κ-OR激活通过抑制IL-27/STAT1信号通路，进而抑制PASMCs增殖，从而缓解低氧诱导的肺血管重构，最终减缓HPH的进程。

关键词

κ-opioid receptor / 白介素因子-27 / 巨噬细胞 / STAT1 / 缺氧性肺动脉高压