PAK4-PROTAC靶向降解药物PpD促进免疫细胞杀伤肾癌细胞的研究

摘要

目的 探讨p21激活激酶4(PAK4)靶向降解药物(PpD)在肾癌免疫治疗中的潜在机制。方法 使用TIMER 2.0和TISIDB数据库分析PAK4表达水平与不同类型肾肿瘤纯度及免疫细胞浸润丰度的相关性。采用0、125、250 nmol/L浓度的PpD处理肾癌细胞系OS-RC-2、786-O和ACHN,并探讨Jurkat细胞共培养对结果的影响。通过流式细胞仪分析细胞凋亡情况，免疫印迹法检测肾癌细胞程序性死亡配体1(PD-L1)的表达情况。结果 PAK4表达与不同肾癌肿瘤免疫纯度均呈弱正相关，显著抑制了免疫杀伤细胞CD8 T细胞、CD4 T细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等的浸润丰度。细胞凋亡检测结果显示，经过250 nmol/L PpD处理的OS-RC-2、786-O和ACHN细胞凋亡占比分别为21.02%、29.67%、15.39%。而经250 nmol/L PpD处理的OS-RC-2/Jurkat、780-O/Jurkat和ACHN/Jurkat共培养模型的细胞凋亡率上升至70.13%、70.68%、60.27%。免疫印迹结果显示PpD处理786-O细胞后PD-L1蛋白表达量降低。结论 PpD能够通过降低PAK4蛋白的表达水平，促进肾癌细胞的凋亡，并可增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤效果。

关键词

肾癌 / p21激活激酶4 / PAK4-PROTAC靶向降解药物 / 共培养 / 免疫治疗

基金资助

国家自然科学基金项目(No.82373103); 社会发展领域项目(No.2024SF-YBXM-192)