apCAF通过趋化因子网络驱动肾透明细胞癌三级淋巴结构形成的空间多组学研究

摘要

目的 分析肾透明细胞癌(ccRCC)中癌症相关成纤维细胞(CAF)的异质性谱系，并探讨抗原呈递CAF(apCAF)与三级淋巴结构(TLS)空间分布和形成之间的关系。方法 整合7个ccRCC单细胞测序转录组队列(n=88),运用Harmony算法校正批次效应，鉴定跨样本一致的CAF亚群；结合空间转录组(GSE175540,n=24)分析CAF与TLS的空间互作。采用AUCell进行功能注释，Wilcoxon检验比较免疫治疗敏感组与免疫治疗抵抗组的CAF丰度差异，同时评估TLS与不同趋化因子在空间上的共定位情况。结果 共定义了9个保守CAF簇(Fibro 0～8),跨队列可重复。其中Fibro 4高度激活apCAF评分，高表达HLA-DRA/CD74,在免疫治疗敏感组患者中Fibro 4占比较高，功能富集于T细胞活化通路，且与TLS存在较强的相关性，定位于TLS外围。细胞共定位分析发现，apCAF可通过CXCL13-CXCR5轴和CCL19-CCR7轴招募淋巴细胞聚集从而形成TLS结构。结论 本研究首次揭示ccRCC中apCAF通过趋化因子网络驱动TLS形成，进而影响免疫检查点阻断疗法的治疗响应。apCAF-TLS轴为靶向基质重塑免疫微环境提供了新策略，其联合评分有望成为免疫治疗疗效预测的生物标志物。

关键词

透明细胞肾细胞癌 / 三级淋巴结构 / 癌症相关成纤维细胞 / 抗原呈递癌症相关成纤维细胞 / 免疫治疗 / 空间转录组分析

基金资助

上海市抗癌协会“雏鹰”计划资助项目(No.SACA-CY23C09)