基于双向孟德尔随机化法探讨组织蛋白酶与衰弱的因果关联

摘要

目的 采用双向两样本孟德尔随机化(two-sample Mendelian randomization, TSMR)方法，从遗传学角度探讨9种组织蛋白酶与衰弱指数之间的因果关系，以期为未来衰弱的预防和治疗策略提供新的见解。方法 9种组织蛋白酶(B、E、F、G、H、L2、O、S和Z)的全基因组关联(genome-wide association study, GWAS)汇总数据来自一项包括3 301名欧洲血统受试者的INTERVAL;衰弱指数的GWAS汇总数据来自一项包括164 610名英国生物银行和10 616名瑞典TwinGene受试者的荟萃分析。以方差逆加权(inverse variance weighted, IVW)作为主要方法，MR-Egger和加权中位数2种回归模型作为补充方法进行TSMR分析。采用MR-Egger截距项和MR-多效性残差和异常值(MR-pleiotropy residual sum and outliers, MR-PRESSO)分析检验水平多效性。应用MR-Egger和IVW方法中的Cochran?s Q检验评估异质性。采用留一法进行敏感性分析。采用反向TSMR分析验证结果的稳健性。结果 经Bonferroni法校正的正向TSMR分析结果显示，遗传预测的血清组织蛋白酶E水平升高与较高衰弱指数之间存在因果关系(β=0.033,95%CI:0.015～0.050,P<0.001)。反向TSMR分析结果显示，遗传预测的衰弱指数与各种类型的组织蛋白酶之间不存在因果关系(P>0.05/3)。MR-Egger回归模型截距项检验、MR-PRESSO Global检验和Cochran?s Q检验的结果显示，筛选出的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)不存在水平多效性和异质性。基于留一法的敏感度分析结果显示，单一SNP不影响因果关联效应值的稳健性。结论 在遗传水平上，组织蛋白酶E可作为衰弱易感性的预测性生物标志物，为该疾病的基础和临床研究以及潜在的干预措施提供了新的见解。

关键词

组织蛋白酶 / 衰弱 / 孟德尔随机化 / 全基因组关联研究