基于孟德尔随机化方法探讨脂质和降脂药物与慢性阻塞性肺病的遗传关联

摘要

目的 采用孟德尔随机化分析方法(Mendelian randomization, MR)从遗传学角度探讨脂质性状在慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)中的因果作用，并评估降脂药物靶点对COPD的潜在影响。方法 从全球脂质遗传学联盟(the Global Lipids Genetics Consortium, GLGC)和表达型数量性状位点基因组联盟(Expressed Quantitative Trait Loci Genome Consortium, eQTLGen Consortium)中提取了与脂质性状相关的遗传变异和降脂药物靶标的编码基因变异。其中脂质性状和降脂药物靶标作为暴露变量，分别来自GLGC和eQTLGen Consortium; COPD作为结局变量，来自芬兰数据库(https://doi.org/10.1038/s41586-022-05473-8)。将与暴露变量强相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNP)作为工具变量，采用逆方差加权法(inverse-variance weighted, IVW)作为主要分析方法探索脂质性状在COPD中的因果作用及降脂药物靶点对COPD的潜在影响，MR-Egger回归法和加权中位数法(weighted median, WME)作为IVW结果的补充证据，采用留一法敏感性分析探讨单个SNP对IVW分析结果的影响，同时采用MR-Egger法的截距和Cochran?s Q检验进行水平多效性和异质性的检验保证结果的稳定性，采用漏斗图分析研究结果的潜在偏倚情况。对于达到COPD风险显著性的药物靶点CETP,共定位分析用于检验排除限制假设。结果 IVW法分析结果显示，LDL-C(OR=1.077,95%CI:1.001～1.159,P=0.046)和TC(OR=1.088,95%CI:1.002～1.181,P=0.044)遗传水平的增加与COPD风险增加相关。CETP遗传水平的增加与COPD风险增加相关(OR=1.179,95%CI:1.052～1.321,P=0.004)。MR-Egger回归、Cochran?s Q检验、留一法均提示研究结果具有可靠性和稳健性。结论 血脂异常是COPD的致病因素。LDL-C和TC水平的增加与COPD的发病有关，在3个降脂药物靶点中，CETP是COPD有前途的候选药物靶点。

关键词

孟德尔随机化 / 他汀类药物 / 总胆固醇 / 甘油三酯 / 低密度脂蛋白 / 高密度脂蛋白