抗糖尿病药物与女性恶性肿瘤的因果关联：一项两样本孟德尔随机化分析

摘要

目的 孟德尔随机化方法分析外源性胰岛素、二甲双胍、罗格列酮、格列齐特等抗糖尿病药物治疗与女性恶性肿瘤发病风险的因果关联。方法 使用IEU OpenGWAS project公开发布的全基因组关联研究（genome-wide association analyses, GWAS）汇总数据进行孟德尔随机化分析，将4种常用抗糖尿病药物胰岛素、二甲双胍、罗格列酮和格列齐特作为暴露因素，女性恶性肿瘤作为结局变量。采用逆方差加权法（inverse variance weighting, IVW）、MR-Egger回归法和加权中位数法进行两样本孟德尔随机化分析，其中IVW法为主要分析方法。采用IVW、MR-Egger法对分析结果进行异质性检验，利用MR-Egger回归截距进行多效性分析，并使用留一法评估结果的可靠性和稳定性。结果 胰岛素治疗与卵巢癌发病风险存在正向因果关联（OR=1.08,95%CI:1.03～1.14;P=0.004）,与宫颈癌(OR=6.14×10^-11,95%CI:2.00×10^-19～1.88×10^-2;P=0.018)、子宫内膜癌(OR=1.86×10^-3,95%CI:6.47×10^-6～0.533;P=0.029)、乳腺癌(OR=4.83×10^-4 ;95%CI:2.02×10^-6～0.116;P=0.006)和人体表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor, HER）(+)乳腺癌亚型(OR=2.4×10^-4;95%CI:1.64×10^-7～0.351;P=0.025)发病风险则呈负向因果关联；二甲双胍治疗与HER（+）乳腺癌亚型呈负向因果关系(OR=2.14×10^-2;95%CI:1.36×10^-3～0.337;P=0.006)。以上研究均未发现水平多效性。结论 外源性胰岛素治疗会增加卵巢癌发病风险，但会降低宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌以及HER（+）乳腺癌亚型发病风险；二甲双胍治疗可以降低HER+乳腺癌亚型发病风险。

关键词

女性恶性肿瘤 / 乳腺癌 / 胰岛素 / 二甲双胍 / 孟德尔随机化