孟德尔随机化分析免疫细胞表型与孤独症谱系障碍的因果关联

摘要

目的 探讨免疫细胞表型与孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）之间的因果关系。方法 采用双向双样本孟德尔随机化（mendelian randomization, MR）分析，利用欧洲人群全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）的公开遗传数据，以单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）作为工具变量，主要采用逆方差加权法（inverse variance weighted, IVW）进行因果效应分析，并辅以MR-Egger回归、加权中位数、加权模式和简单模式等方法进行验证。为控制多重比较带来的假阳性结果，采用Benjamini-Hochberg方法进行错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。通过Cochran Q检验评估工具变量的异质性，运用MR-Egger截距分析和MR-PRESSO全局测试评估水平多效性，并采用留一法进行敏感性分析。结果 研究共纳入13 092个SNPs作为工具变量。经FDR校正后，未发现免疫细胞表型与ASD存在统计学显著关联(P_FDR>0.05)。然而，在未经校正的分析中，6种低P值表型仍值得讨论，具体包括：CD8⁺T细胞在白细胞中百分比(OR=1.099,95%CI:1.039～1.163,P_IVW=0.001)、CD20在IgD⁺CD38^-B细胞中的表达水平(OR=1.064,95%CI:1.019～1.110,P_IVW=0.005)和CD45在未成熟MDSCs中的表达水平(OR=1.056,95%CI:1.021～1.093,P_IVW=0.001)与ASD风险呈正相关；而CD45在HLA DR⁺T细胞中的表达水平(OR=0.945,95%CI:0.906～0.986,P_IVW=0.009)、CD14在CD33⁺HLA DR⁺CD14dim中的表达水平(OR=0.955,95%CI:0.925～0.987,P_IVW=0.006)和CD25在CD4调节性T细胞中的表达水平(OR=0.963,95%CI:0.939～0.989,P_IVW=0.005)可能对ASD具有保护作用。所有分析均未发现显著的水平多效性或异质性，敏感性分析表明结果稳健。反向MR分析未发现ASD对以上免疫细胞表型的显著影响。结论 本研究提示特定免疫细胞表型可能与ASD发病风险存在潜在因果关系，为未来探索ASD的免疫相关生物标志物和潜在治疗靶点提供了研究方向。

关键词

孤独症谱系障碍 / 免疫细胞 / 免疫细胞表型 / 孟德尔随机化