基于孟德尔随机化分析肠道菌群、血液代谢物和肥胖的因果关系

摘要

目的 采用孟德尔随机化方法探讨肠道菌群、血液代谢物和肥胖之间的因果关系。方法 使用MiBioGen联盟数据库中人类肠道菌群的全基因组关联分析(genome-wide association study, GWAS)数据作为暴露因素,英国医学研究理事会整合流行病学单元开放全基因组关联研究数据库(MRC Integrative Epidemiology Unit Open GWAS Database, IEU openGWAS)中肥胖数据作为结局变量,美国国家人类基因组研究所-欧洲生物信息研究所全基因组关联研究资源库(National Human Genome Research Institute-European Bioinformatics Institute Genome-Wide Association Studies Catalog, NHGRI-EBI GWAS Catalog)中获得1 400种血液代谢物作为中介,使用随机效应逆方差加权法、MR Egger回归法、加权中位数法、加权众数法和简单众数法等5种方法进行两步孟德尔随机化(two-step Mendelian randomization, TSMR)和多变量孟德尔随机化(multivariable Mendelian randomization, MVMR)探索肠道菌群、血液代谢物、肥胖之间的因果关系,并对孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)结果进行敏感性分析,评估结果的稳健性。结果 7种肠道菌群与肥胖存在因果关系,而肥胖会导致5种肠道菌群的变化。在两步MR中,霍氏真杆菌属菌群(genus Eubacterium hallii group)、颤螺菌属(genus Oscillibacter)、草酸杆菌属(genus Oxalobacter)、萨特菌属(genus Sutterella)与肥胖存在因果关系。多变量的MR显示草酸杆菌属与肥胖的相关性可能由5α-雄烷-3α,17α-二醇单硫酸酯水平介导的,介导比例为8.504%;萨特菌属与肥胖的相关性是由胆酸盐与腺苷-5′-单磷酸(cholate to adenosine 5′-monophosphate, AMP)比值介导的,介导比例为12.135%。结论 目前的MR研究提供了支持草酸杆菌属、萨特菌属与肥胖以及可能潜在介导代谢物之间因果关系的证据。

关键词

肠道菌群 / 肥胖 / 孟德尔随机化 / 因果效应 / 遗传分析