基于衰老视角的3种常见慢病共有机制与中药发现

摘要

目的 通过生物信息学分析、机器学习算法和分子对接等方法和技术探讨非酒精性脂肪肝(NAFLD)、2型糖尿病(T2DM)和动脉粥样硬化(AS)3种常见慢病和衰老基因相关的共有机制和潜在治疗药物。方法 从AgingAtlas、CellAge、GenAge和MSigDB等数据库中收集和整理与衰老相关的基因。将从CTD、DisGeNET、GeneCards、OMIM、PharmGKB和TTD等数据库中获得与NAFLD、T2DM、AS相关的基因和基于GEO差异基因分析得到的基因集取交集后，得到这3种常见慢性疾病的相关疾病基因集。利用clusterProfiler包对衰老基因集、3种疾病相关基因集进行KEGG通路富集分析并取交集。将筛选得到的KEGG通路上的富集基因合并后，导入STRING数据库并构建PPI网络，利用MCODE工具分析得到PPI网络中的核心子模块，计算其中每个节点、模块的重要值Nim和Cim。同时，采用Lasso回归模型、Boruta算法以及随机森林模型等3种机器学习模型进行特征基因筛选。利用HIT2.0数据库查找关键特征基因相关的靶向中药小分子。利用SwissADME和ADMETlab 3.0在线系统对小分子进行ADMET评价和分析。利用分子对接方法对关键作用靶点和筛选到的小分子进行对接。结果 总共获得1 325、616、78、597个与衰老、NAFLD、T2DM、AS相关的基因。衰老和3种疾病的KEGG通路富集分析结果取交集后得到2条共有交集通路，共包含243个基因。构建PPI网络，3个核心子模块中Cluster 2的Cim值最高。根据特征基因筛选结果，结合PPI网络模块分析结果，找到4个与衰老相关的特征基因：CDK6、CDKN1A、MYC、PTEN。这4个靶点具有94个潜在中药小分子候选药物，其中，白藜芦醇(resveratrol, RSV)是这4个靶点共有的中药小分子。ADMET评价显示，其具有良好的成药性。PTEN靶点具有较高的Nim值，RSV与PTEN进行分子对接，显示有较好的结合稳定性。结论 从衰老的角度来看，发现了一种潜在的中药小分子RSV,它可能通过调节关键基因PTEN来预防和治疗NAFLD、T2DM和AS这3种常见的慢性疾病。

关键词

衰老相关基因 / 生物信息学分析 / 老年慢性疾病 / 机器学习算法

基金资助

国家自然科学基金面上项目(No.82374077); 陕西省科技厅重点研发计划一般项目(No.2023-YBSF-376)