吲哚胺2,3-双加氧酶1介导色氨酸代谢增强促进食管鳞癌放射抵抗

摘要

目的 探究食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)发生放射抵抗的生物学机制，寻找有效增敏靶点。方法 从MSigDB数据库获取186条信号通路及通路相关基因信息。利用癌症基因图谱计划(the Cancer Genome Atlas, TCGA)和基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus, GEO)获得ESCC患者的RNA转录组数据。收集2013—2020年西安交通大学第一附属医院97例ESCC患者的临床病理特征及组织样本。使用基因集变异分析(gene set variation analysis, GSVA)计算KEGG信号通路评分，通过随机森林算法筛选放疗抵抗相关信号通路，利用DESeq2筛选通路中关键基因，基于支持向量机-递归特征消除(support vector machine-recursive feature elimination, SVM-RFE)构建放疗疗效预测模型；并通过蛋白印迹、克隆形成等实验进行验证。结果 基于KEGG信号通路的GSVA富集评分，随机森林分析显示，在TCGA队列及GSE45670队列中，色氨酸代谢通路富集值对ESCC放射抵抗的贡献程度显著优于其他通路。DESeq2分析发现，色氨酸代谢通路中关键分子吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)、ALDH1B1、AOC1、INMT、AFMID和ALDH7A1在ESCC抵抗组及敏感组中表达存在显著差异，利用上述差异基因基于SVM-RFE算法构建预测模型的曲线下面积为0.77,可较准确预测ESCC放疗疗效。蛋白印迹实验表明，IDO1在ESCC细胞中高表达，且IDO1抑制剂处理显著抑制KYSE-410细胞的存活及放射敏感性。入组患者中，免疫组化结果显示，IDO1在ESCC放疗抵抗组中高表达，且与ESCC患者的放疗不良预后相关；此外，进一步检测发现，IDO1在患者样本中的表达与其PD-L1表达正相关，且与CD3/CD8免疫细胞浸润比例负相关。结论 色氨酸分解代谢与ESCC放射抵抗相关，色氨酸代谢关键酶IDO1可作为ESCC放射增敏的治疗靶点。

关键词

食管鳞状细胞癌(ESCC) / 吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1) / 色氨酸代谢 / 放射抵抗 / PD-L1

基金资助

国家自然科学基金青年科学基金项目(No.8220102268); 陕西省自然科学基金青年项目(No.S2022-JC-QN-1213)