免疫细胞与乳腺癌风险的因果关系及脑脊液代谢物的中介机制：基于孟德尔随机化的研究

闫礼; 冉然; 赵诗迪; 陈思洁; 周妍; 杨谨

西安交通大学学报（医学版） ›› 2025, Vol. 46 ›› Issue (4) : 622 -632.

闫礼, 冉然, 赵诗迪, 陈思洁, 周妍, 杨谨

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摘要

目的通过孟德尔随机化（MR）分析免疫表型与乳腺癌（BC）风险之间的遗传关联，以及脑脊液（CSF）代谢物在其中发挥的中介作用。方法采用MR评估免疫细胞与BC风险之间的遗传关联及其可能的媒介。免疫细胞、CSF代谢物和BC的遗传统计数据来源于全基因组关联研究（GWAS）目录。主要使用逆方差加权法（IVW）进行了双样本MR分析，以研究免疫流行病学与BC之间的遗传关联。分析CSF代谢物的中介作用。使用Cochran’s Q统计量进行异质性检验，MR Egger截距检验水平多效性，MR-PRESSO检测异常值，使用leave-one-out（LOO）进行敏感性分析。结果 IVW方法进行的MR分析表明，HLA DR⁺ CD4⁺ T细胞与BC风险的降低有关（OR=0.972,95%CI:0.955～0.990,P=0.003）,HLA DR⁺ CD4⁺ T细胞与甲基琥珀酰肉碱水平之间存在负遗传关联（OR=0.922,95%CI:0.861～0.986,P=0.018）,而后者与BC风险之间存在正遗传关联（OR=1.029,95%CI:1.012～1.047,P<0.001）。中介分析表明，在校正CSF甲基琥珀酰肉碱水平后，直接效应仍保持显著（β=-0.026,SE=0.009）。而间接效应（β=-0.002,Delta Method SE=0.001）,提示免疫细胞对BC风险的保护作用中，该CSF代谢物可能介导8.36%的关联（95%CI:-12.4%～29.1%）。结论遗传学预测的HLA DR⁺ CD4⁺ T细胞可能通过调控CSF代谢物甲基琥珀酰肉碱水平降低BC发生风险。