β-内酰胺酶抑制剂联合不同β-内酰胺类抗生素对耐多药结核分枝杆菌临床菌株体外活性研究

摘要

目的 体外评估5种β-内酰胺类抗生素和不同β-内酰胺酶抑制剂组合对耐多药结核分枝杆菌（MDR-TB）活性的影响，以期发现针对耐多药结核病最有效的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂组合。方法 选取2021年河南省耐药监测项目收集的MDR-TB菌株，使用最小抑菌浓度（MIC）法测定5种β-内酰胺类抗生素或联合β-内酰胺酶抑制剂对临床MDR-TB的MIC值，并采用聚合酶链式反应（PCR）和DNA测序法分析菌株的blaC突变情况。结果 共纳入105株MDR-TB,MIC检测结果显示，多尼培南对MDR-TB抗菌活性最高，其MIC₅₀值为16μg/mL。与β-内酰胺酶抑制剂联合后，大部分β-内酰胺类抗生素的MIC值明显下降。共有13.33%（14株）的菌株存在blaC基因的突变，主要为3种核苷酸替代突变，分别为AGT333AGG、AAC638ACC、ATC786ATT。BlaC蛋白Ser111Arg和Asn213Thr与同义单核苷酸突变相比，增强了克拉维酸/舒巴坦与美罗培南对MDR-TB的协同作用。结论 多尼培南和舒巴坦组合对MDR-TB具有最强的抗菌活性。而BlaC蛋白Ser111Arg和Asn213Thr的替代突变使MDR-TB对美罗培南的敏感性在克拉维酸/舒巴坦协同时增强。

关键词

结核分枝杆菌 / β-内酰胺类 / β-内酰胺酶抑制剂 / 耐多药结核分枝杆菌

基金资助

河南省自然科学基金项目(232300420290); 河南省科技攻关项目(222102310726)